调节性T细胞分化在炎症性肠病中作用机制的综述

郭淦华，沈哲

·讲座与综述·

调节性T细胞分化在炎症性肠病中作用机制的综述

郭淦华，沈哲

炎症性肠病（IBD）是一组病因未明且反复发作侵及胃肠道的非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。近年来，IBD在北美和北欧等高发地区的发病率逐渐稳定，但是在南欧和亚洲等以往被认为是低发病率地区的UC和CD发病率正在迅速上升。UC和CD多数病情反复发作，病程漫长者病变危险性增加。目前国外对IBD的相关研究已相当普遍，而其中调节性T细胞(Treg)在IBD发病中的作用机制及对其作用的干预成为当前的研究热点，现对相关研究进行综述。

1 调节性T细胞在IBD发病过程中的作用

肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症过程在IBD发病中起重要作用[1]。肠黏膜免疫系统由弥漫分布于肠黏膜上皮内和固有层的免疫细胞、免疫分子及肠系膜淋巴结、潘氏结等肠相关性淋巴组织（GALT）组成。免疫组织不断获取肠道微生物丛的“样本”。在动物实验中，获得“样本”途径包括微生物穿越上皮细胞和潘氏结，上皮的M细胞发生移位，通过免疫球蛋白和树突细胞，活化的抗原提呈细胞(最明显的是树突细胞)随后将肽抗原提呈给肠道次级淋巴器官(如潘氏结、肠系膜集合淋巴结和孤立的淋巴样滤泡)中的T细胞，产生各种细胞因子。肠黏膜组织内淋巴细胞的异常激活，导致对正常肠黏膜组织的损伤免疫应答，是IBD发生的关键病理特征[2]。

Treg分为自然发生的CD4+CD25+Tr细胞（nTreg）和适应性Tr细胞，nTreg从胸腺中发育分化而来，但也有发现低剂量抗原可在外周诱导初始T细胞向nTreg分化[3]，适应性Tr细胞由初始T细胞在抗原和某些特定因素如树突状细胞（DCs）等刺激下分化而来。在初始T细胞分化过程中，DCs是机体内功能最强的专职性抗原递呈细胞（APCs）。DCs摄取抗原物质后，与初始T细胞接触，特异性识别及刺激分子信号后，诱导分化初始T细胞形成如Treg等各效应细胞从而产生免疫反应[4]。

现有的研究认为在健康人体内调节性T细胞（Treg）与效应性T细胞(Thl、Th2)之间保持着动态平衡；调节性T细胞(Treg)是抑制性T细胞的一种亚群，分为天然Treg和获得性Treg细胞，主要分泌抑制性细胞因子白介素-4、白介素-10（IL-10）和转化生长因子(TGF)调节机体免疫功能；效应性T细胞对防御病原体和避免肠道微生物丛过多地进入组织至关重要，这些细胞与调节性CD4+的扩增和过度活化，可导致肠道炎性反应，从而认为Th1/Th2亚群失衡是IBD的重要发病机制。然而调节性T细胞对抑制自身反应性T细胞和维持自身免疫平衡具有重要作用，Treg细胞亚群的失衡也是导致IBD一个重要发病因素[5-6]。Treg细胞可以抑制各种病理生理状态下的免疫反应，是近年来免疫学领域研究的热点[7]。有研究发现，IBD肠道和正常对照组分离的Treg的抑制炎症功能没有差别[8]，但是IBD人群中外周血和肠道的Treg数量比例都比非IBD人群明显下降，从而可能导致IBD人群中Treg拮抗能力无法抗衡炎症[9]。

2 Notch信号通路在T细胞分化中的作用

Notch信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物，在进化上高度保守，通过调节邻近细胞之间的相互作用来精确调控各谱系细胞分化，在细胞分化和器官发育中起关键作用。迄今为止，哺乳动物内共发现了4种Notch受体（Notch-1、Notch-2、Notch-3、Notch-4）和5种Notch配体（Jagged-1、Jagged-2、Delta like ligand-1、Delta like ligand-3、Delta likeligand-4）[10]。近年的研究发现，Notch信号会上调细胞膜表面的Notch分子，同时下调其配体Delta的表达；反之，Delta的表达对细胞自身Notch分子的表达则有下调作用。这种正反馈机制使发育早期细胞Notch及其配体表达的细微差别在发育过程中被逐渐放大，从而决定了细胞的不同分化方向[11]；研究发现，Notch信号在淋巴细胞发育过程中具有关键作用，它可以促进T细胞的形成[12]，与Gata3基因协同调控CD4+细胞向Th1/Th2类型的分化[13]，并且可增加外周免疫器官边缘区B细胞的数量[14]。

近年来，随着Notch信号通路在免疫系统中的深入研究，已有实验证实Notch通路参与了Treg细胞的诱导分化[15]。已有资料发现，APC表面的Jagged-l与初始T细胞表面Notch受体结合并向胞内传递信号，引起Notch靶基因的转录，同时，在协同刺激分子作用下激活T细

胞并促进IL-10等细胞因子的表达。IL-10与APC或T细胞上的IL-l0受体结合，促进这些细胞膜上表达Notch受体和配体。表达Jagged-l的APC向T细胞提呈抗原后，在细胞因子如IL-10或TGF-等作用下，Notch信号通路促使活化的T细胞分化为Treg。在抗原刺激下，这些Treg被激活产生IL-10和TGF-，从而抑制其他T细胞向Thl和Th2导致炎症的效应细胞分化[16]。Treg也可以通过与初始T细胞表面之间的Jagged-1与Notch受体直接相互作用增强CTLA-4的表达来发挥免疫抑制作用[17]。目前IBD的发病机制尚未完全明确。以Th细胞免疫失衡为介导的IBD疾病中，Notch通路是否以不同的受体和配体作用调控了Treg细胞分化从而参与了IBD的发病，仍未见相关的研究报道，有待进一步的研究以证实。

[1]Xavier RJ,PodolskyDK.Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease[J].Nature,2007,448(7152):427-434.

[2]Torres MI,Rios A.Current view of the immunopathogenesisininflammatoryboweldiseaseanditsimplicationsfortherapy[J]. World J Gastroenterol,2008,14(13): 1972-1980.

[3]Apostolou I,von Boehmer H.In vivo instructionof suppressor commitment innaive T cells[J].J Exp Med,2004,199(10): 1401-1408.

[4]KapsenbergML.Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization[J]. Nat Rev Immunol,2003,3(12):984-993.

[5]Strisciuglio C,van Deventer S.Regulatory T cells as potential targets for immunotherapy ininflammatory bowel disease[J]. Immunotherapy,2010,2(6):749-752.

[6]Mqadmi A,Zheng X,Yazdanbakhsh K. CD4+CD25+regulatory T cells control induction of autoimmune hemolytic anemia[J].Blood,2005,105:1746-174.

[7]Maloy KJ,Powrie F.Regulatory Tcells in the control of immune pathology[J].Nat Immunol,2001,2(9):816-822.

[8]Makita S,Kanai T,OshimaS,et al.CD4+ CD25bright T cells inhumanintestinal lamina propria as regulatory cells[J].J Immunol,2004,173(5):3119-3130.

[9]Maul J,Loddenkemper C,Mundt P,et al. Peripheral and intestinal regulatory CD4+CD25(high)T cellsininflammatorybowel disease[J].Gastroenterology,2005,128 (7):1868-1878.

[10]Radtke F,Fasnacht N,Macdonald HR. Notch signaling in the immune system[J]. Immunity,2010,32(1):14-27.

[11]FuwaTJ,HoriK,SasamuraT,eta1.Thefirst deltex null mutantindicates tissue-specific deltex-dependent Notch signaling in Drosophila[J].Mol Genet Genomics,2006, 275(3):251-263.

[12]Kageyama R，Ohtsuka Shimojo H，et a1．Dynamic Notch signaling in neural pro genitor cels an d a revised view of lateral inhibition[J].NatNeurosci,2008,11(11): 1247-1251.

[13]Van de Walle I,De Smet G,De Smedt M, eta1.AnearlydecreaseinNotchactivation is required for human TCR-alphabeta lineagediferentiationat theexpense of TCR-gammadelta T cells[J].Blood,2009,113 (13):2988-2998.

[14]AmsenD,AntovA,Jankovic D,et a1.Direct regulation of Gata3 expression determines the T helper diferentiationpotential of Notch[J].Immunity,2007,27(1):89-99.

[15]Asano N,Walanabe T,Kitani A,el a1.Notchl signaling and regulatory T cell funcfion[J].J Immunol,2008,180(5):2796-2804.

[16]Honyne GF,Dallman MJ,Champion BR, et al.Notch signalling in the regulation of peripheral immunity[J].Immunol Rev, 2001,182(2):215-227.

[17]Hoyne GF,Dallman MJ,Lamb JR.T-cell regulation pf peripheral tolerance and immunity:thepotentialroleforNotchsignal[J]. Immunology,2000,100(3):281-288.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.07.080

R574

C

1671-0800(2014)07-0919-02

宁波市2012年自然科学基金（2012A610244）

315324浙江省慈溪，慈溪市第三人民医院（郭淦华）；浙江大学医学院附属第一医院（沈哲）

郭淦华，Email：guoganhua1@163.com