多发性骨髓瘤患者的手术治疗与预后分析

张学伟 杜心如 陈文明

. 骨肿瘤 Bone neoplasms .

多发性骨髓瘤患者的手术治疗与预后分析

张学伟 杜心如 陈文明

目的总结 32 例经手术治疗的多发性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 骨相关事件患者的术后效果，并进行术后生存分析。方法2004 年11 月至 2010 年11 月，手术治疗 32 例 ( 手术共计 40 次 ) 多发性骨髓瘤患者：脊柱手术24 例次；长骨及骨盆手术11 例次；软组织肿物切除术4 例次；颅骨手术1 例。术后平均随访14.0 个月，术后应用 VAS 评分评价患者疼痛缓解情况，采用 ( Kaplan-Meier，K-M ) 法进行生存评估，采用单因素 Cox 模型分析预后风险因素。结果术前26 例以疼痛为主的患者术后24 例缓解 ( 92.3%，24 /26 )，术前、术后1 个月与术后6 个月 VAS 平均评分分别为7.2、3.4、0.8；19 例脊髓神经功能受损的患者，术后12 例好转 ( 63.2%，12 /19 )，具体为5 例由 Frankel C 至 D，2 例由 Frankel B 至 D，2 例由 Frankel B 至 C，A 至 B、A 至 C、D 至 E 各1 例。K-M 法估计术后中位生存期为22 个月，估计术后1、3 年的总体生存率分别为 70% 和 38%。单因素 Cox 模型分析显示术前病程 ≥12 个月 ( RR11.199，P＝0.023 )、手术次数一次 ( RR5.273，P＝0.045 ) 及贫血 ( RR5.171，P＝0.034 ) 是具有意义的术后生存危险因素。结论手术干预是缓解多发性骨髓瘤骨相关事件症状的有效措施之一。术前病程、手术次数及贫血可能是具有意义的术后生存危险因素，对此仍需进一步研究。

多发性骨髓瘤；骨肿瘤；肿瘤，继发原发性；治疗结果

多发性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 是一种由单克隆的浆细胞异常增生所致的恶性肿瘤，约占全部恶性肿瘤的1%[1]。MM 骨相关事件 ( skeletalrelated events ) 是 MM 常见的并发症之一，包括骨痛、病理性骨折、骨质疏松、截瘫以及骨骼肿物等，临床上超过 70% 的 MM 患者在明确诊断时已有骨骼病灶[2]。目前有文献[3-6]报道外科干预能有效缓解 MM 骨相关事件症状、提高患者的存活质量，但病例尚少，且对外科干预后患者的生存情况研究不多。2004 年11 月至 2010 年11 月，我们经治32 例 MM，现对患者的术后情况分析报告如下，为进一步认识手术效果、评估患者的生存情况及制订合适的手术方案提供参考。

资料与方法

一、一般资料

本组 32 例 MM 骨病患者，男24 例，女8 例。手术共计 40 次 ( 表1)。

表1 患者一般项目 (±s )Tab.1 The common data of the patients (±s )

表1 患者一般项目 (±s )Tab.1 The common data of the patients (±s )

±s 百分比 ( % ) 范围平均年龄 ( 岁 ) 60.7±13.1 28.0-82.0手术部位 ( % ) 四肢手术 21.9 -非四肢手术 78.1 -平均 Hb ( g / L ) 113.8±22.9 77.0-163.0术前中位病程 ( 月 ) 3.3 0-23.0 PLT (×109/ L ) 180.6±89.2 47.0-544.0 PT ( s ) 11.97±1.67 9.40-17.00 APTT ( s ) 28.39±7.30 16.00-49.20球蛋白 ( g / L ) 36.60±16.96 5.60-84.40 CRP ( mg / dl ) 1.81±1.79 0.14-7.17血 β2-M ( ng / ml )3769.96±2315.80 1429.70-10127.00分型 轻链 36.0 -非轻链 64.0 -手术次数 2 次及以上 31.3 -1 次 68.7 -项目

二、手术方法

2 例颈椎患者，1 例行前路肿瘤切除、钛网内植骨、钢板内固定和后路减压、椎弓根螺钉内固定术，1 例行前路肿瘤切除植骨内固定术；11 例椎管内占位并脊髓受压者，采取后路切除肿瘤、椎管减压及椎弓根螺钉内固定术 ( 图1)；11 例病灶位于椎体或椎体病理性骨折者，10 例采取后路椎管减压、经椎弓根肿瘤切除、骨水泥填充及椎弓根螺钉内固定手术，1 例采取胸腹联合入路行胸椎肿瘤切除、取髂骨植骨、钛网及 z-plate 钢板内固定术。对四肢长骨患者，2 例关节患者行人工股骨头置换术，1 例粗隆间病灶行 DHS 内固定术，5 例行病灶刮除、骨水泥置入、钢板螺钉内固定术 ( 图2)，1 例股骨病变患者行病灶刮除、植骨和内固定术。3 例软组织肿物患者，分别行肿物扩大切除术。2 例骨盆患者，1 例行骶骨切除和重建术，1 例髂嵴病灶者行病灶扩大切除术。1 例颅骨病灶患者行颅骨骨髓瘤切除、钛网修补术。

图1 患者，男，59 岁，突发截瘫，伴二便功能障碍 a：MRI 示椎管内占位病变；b：T10～L1节段椎管内肿瘤切除；c：T10～L1椎管内肿物切除减压、椎弓根螺钉内固定术后图2 患者，男，48 岁，左膝关节疼痛伴活动障碍 a：CT 示左胫骨上端骨折破坏；b：行病灶清除、骨水泥填充、内固定术；c：术后2 个月患者下地活动Fig.1 A 59-year-old male patient had sudden paraplegia and urination and defecation dysfunction a: The MRI showed space-occupying lesions in the spinal canal; b: The lesions were resected in T10-L1; c: The T10-L1lesions were resected, and decompression and pedicle screw internal fixation were performedFig.2 A 48-year-old male patient had pain and movement dysfunction in the left knee a: The CT showed fractures in the left tibia; b: Debridement, bone cement filling and internal fixation were performed; c: At2 months after the operation, the patient could move freely

术后对患者进行门诊或电话随访，其中1 例失访，平均随访14 个月。

三、统计学处理

采用 SPSS17.0 统计软件进行统计学分析。对统计指标进行基本统计学描述。患者术后总体生存率估计采用 ( Kaplan-Meier，K-F ) 法生存曲线计算，预后情况采用单因素 Cox 风险模型分析。

结 果

一、症状缓解与生存情况

本组 31 例术后随访1～71 个月，平均14 个月，1 例失访。随访过程中，12 例死亡 (12 / 31，38.7% )，3 例在术后1 个月死亡，6 例在术后3～9 个月死亡，3 例在术后1～2 年死亡，术后1 年病死率 (29.0%，9 / 31 )。死亡原因：5 例死于肺部感染、呼吸衰竭，2 例死于肾炎、肾功能衰竭，1 例死于脑出血，4 例死因不明, 因肺部感染与肾功能损害死亡患者占 77.8% (7 /9 )。应用 K-M 法进行生存评估 ( 图3)。

26 例术前有明显疼痛症状者，术后24 例有不同程度的缓解 ( 92.3%，24 /26 )，术前、术后1 个月与术后6 个月 VAS 平均评分分别为7.2、3.4、0.8，术前与术后1 个月、术前与术后6 个月、术后1 个月与术后6 个月 VAS 评分行配对 t 检验，结果均有统计学意义 ( t1＝8.8，P1＜0.01；t2＝9.2，P2＜0.01；t3＝4.2，P3＜0.05 )。9 例病理性骨折或有潜在骨折风险的患者，术后7 例能独立或者在支具的保护下行走，2 例仍不能下地活动。术前19 例神经功能受损者，术后12 例好转 ( 63.2%，12 /19 )，5 例无变化，2 例加重。好转的12 例中5 例由 Frankel C 至D，2 例由 Frankel B 至 D，2 例由 Frankel B 至 C，A至 B、A 至 C、D 至 E 各1 例。术前9 例大小便障碍者，6 例术后好转。

二、预后生存风险因素分析

采用单因素 Cox 比例风险回归模型分析患者的年龄、病变部位、C 反应蛋白、血 β 微球蛋白、术前病程、MM 分型、球蛋白、患者手术次数、血红蛋白对患者生存的影响情况。Cox 模型分析结果见表2，图4～13。

图3 MM 患者术后生存曲线：术后中位生存期22 个月，统计分析估计术后1、3 年总体生存率分别为 70% 和 38%图4 不同年龄组患者的术后生存曲线比较 ( P = 0.245 )图5 不同手术部位组患者的术后生存曲线比较 ( P = 0.505 )图6 不同 CRP 组患者术后生存曲线比较 ( P = 0.238 )图7 D-S 分期 III A 和 III B 期患者的生存曲线比较 ( P = 0.588 )图8 不同血 β2-M 水平组患者的生存曲线比较 ( P = 0.381 )Fig.3 The postoperative survival curve of the patients with MM. The median postoperative survival time was22 months. The1-and3-year overall survival rates were 70% and 38% respectivelyFig.4 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different ages ( P=0.245 )Fig.5 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different operation sites ( P=0.505 )Fig.6 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different C-reactive protein ( CRP ) levels ( P=0.238 )Fig.7 Comparison of postoperative survival curves between D-S III A and III B groups ( P=0.588 )Fig.8 Comparison of postoperative survival curves between groups of different serum β2-M levels ( P=0.381 )

结果显示术前病程 ≥12 个月 ( RR11.20，P＝0.023 )、手术次数一次 ( RR5.27，P＝0.045 )、血红蛋白≤120 g / L ( RR5.17，P＝0.034 ) 是具有意义的预后生存风险因素。术前病程≥12 个月和＜12 个月患者的中位生存期分别为9、22 个月；行1 次手术治疗的患者和行2 次及以上手术患者的中位生存期分别为14、33 个月；血红蛋白≤120 g / L 和＞120 g / L 患者的中位生存期分别为8、22 个月。

图 9 不同术前病程组患者生存曲线比较( P = 0.023 )图 10 轻链和非轻链组患者的生存曲线比较 ( P = 0.293 )图 11 不同球蛋白水平患者的生存曲线比较 ( P = 254 )图 12 不同手术次数患者的生存曲线比较 ( P = 0.045 )图 13 不同血红蛋白水平患者的生存曲线比较 ( P = 0.034 )Fig.9 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different preoperative courses ( P=0.023 )Fig.10 Comparison of postoperative survival curves between light-chain and non light-chain groups ( P=0.0.293 )Fig.11 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different serum globulin levels ( P=0.254 )Fig.12 Comparison of postoperative survival curves between the groups receiving different numbers of operations ( P=0.045 )Fig.13 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different hemoglobin levels ( P=0.034 )

表2 单因素 Cox 回归分析结果Tab.2 The results of univariate Cox regression analysis

讨 论

一、外科干预 MM 的意义

Kropczynski[7]总结了 452 例接受手术治疗的脊柱肿瘤患者，认为患者的生存期与肿瘤病灶是否完整切除并联合姑息性放化疗治疗有关。但从现状来看，目前 MM 的治疗模式仍是以化疗、放疗为主，其它治疗方式为辅。Zeifang 等[5]随访 84 例发现，与接受传统化疗、未接受化疗的手术患者相比，接受大剂量化疗及周围血干细胞移植患者的术后5 年生存率要比前两者高 ( 51%∶33%∶25% )，提示外科手术干预不能替代内科的治疗。显然，外科干预只是治疗 MM 的一种辅助方式。单纯从手术方面讲，完整切除 MM 病灶也不可能。完整切除肿瘤病灶，一方面手术创伤较大，手术时间长，出血量多，不利于患者术后恢复；另一方面完整切除病灶的过程中也会增加术中风险。我们认为手术的目的不是根治 MM，而是要提高患者的生活质量，为继续放疗及化疗创造条件。在我们的资料中，对脊柱肿瘤患者，手术也只最大限度的切除引起相关症状体征的部分，而不追求完整切除 ( 图1)。

二、预后因素

本组资料显示，术前患者病程≥12 个月是有意义的生存危险因素。其原因可能为：病程≥12 个月的患者病程较长、患者骨髓瘤细胞扩散、病情已进展。另外，患者病程长，手术较晚、至手术时一般情况不佳。与接受二次手术相比，只接受一次手术也是具有统计学意义的生存危险因素，其原因可能为：接受二次手术的患者可能发现疾病时较早，及时手术，之后又可继续接受放化疗，当再次出现手术指征时又采取了手术干预。Repko[8]在总结了98 例 MM 手术患者后也提出早期的诊断和及时的手术能够阻止脊髓神经的不可逆性的损伤。而只接受一次手术的患者生存期较短其原因可能为：病情进展快；诊断较晚、手术拖延、患者病情不佳、拒绝第二次手术等。我们认为以上两个危险因素都提示早期诊治多发性骨髓瘤的重要性以及有手术指征时应积极的尽早手术，且再次出现手术指征时如条件允许也应如此。本组病例中贫血 ( HB ≤120 g / L ) 也是具有统计学意义的生存危险因素，HB ≤120 g / L和＞120 g / L 患者的中位生存期分别为8、22 个月，单纯的贫血是可以通过药物和输血来纠正和缓解的，本研究结果说明贫血可能还预示着患者本身病情重，疾病进展快、全身情况差的情况[9-10]。

已经证明[11-12]患者初诊时 β2-M 具有良好的预后价值，与之相比，β2-M 对预测手术生存的意义不大，我们推测因为 β2-M 反映的是肿瘤的负荷：化疗时大量肿瘤细胞被破坏，β2-M 下降明显，而手术只是局部切除肿瘤细胞，缓解症状，不能明显降低体内 β2-M 含量。所以 β2-M 评估化疗后的反应是有效的，而评估手术后生存情况则无明显意义。

负重长骨出现溶骨性病灶对判断预后有重要意义，多位学者对此观点一致[5,9-10]。多数认为其原因为 MM 常最先侵犯脊柱，侵犯到长骨时说明瘤细胞以广泛扩散，预后不佳。本组资料的结果与既往报道的结果是相反的。本资料中7 例四肢病变患者，6 例术后能独立或者在支具的保护下行走( 85.7% ) ( 图2)；而15 例脊柱患者 ( Frankel 分级小于 D 级 )，术后有8 例未恢复至 Frankel D ( 53.3% )，说明伴有神经功能损伤的患者术后恢复似乎不如单纯的四肢患者，四肢病变患者术后能更明显的提高生活质量；我们认为，患者出现四肢的 MM 病灶可能并不代表病情加重，相反，出现脊椎病灶并伴有神经功能受损可能更表示病情不佳，不宜接受创伤大的手术。

目前能适用于外科治疗 MM 骨相关事件的分期或预后判断方法还不成熟。虽然决定是否手术不能单纯建立在预后评估的基础上，还应该考虑患者的症状，如疼痛或者神经损害等。但对 MM 骨相关事件患者来说，手术治疗主要是提高患者的生存质量，有一个可信度高的预测生存期的评分系统和临床分期是非常重要的[13]。对此还须进一步探讨。

MM 的治疗仍需多学科协作，手术干预是治疗MM 骨相关事件一种安全有效的措施，对提高患者的生活质量及帮助患者继续接受其它治疗方式有积极的意义。在制订外科治疗方案之前必须要考虑到患者的全身情况、疾病进展情况、预期寿命等多种因素，准确的评估患者状况对决定是否手术干预及具体手术方式具有重要意义，对此，仍需进一步的总结病例及延长随访时间探讨研究。

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( 本文编辑：王永刚 )

Surgical treatment and prognostic analysis for multiple myeloma

ZHANG Xue-wei, DU Xin-ru, CHEN Wen-ming. Department of Orthopedics, Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University, Beijing, 100043, PRC

ObjectiveTo summarize the clinical outcomes of 32 patients receiving surgical treatment for multiple myeloma ( MM ) and skeletal-related events, and to analyze the postoperative survival status.MethodsFrom November 2004 to November 2010, 40 operations were performed on 32 patients with MM, including24 cases in the spine,11 cases in the long bone and pelvis,4 cases of soft tissue tumor resection and1 case in the skull. The mean follow-up period was14.0 months. The pain was evaluated according to the Visual Analogue Scale ( VAS ) scores. The survival was estimated by the Kaplan-Meier ( K-M ) method. The Cox regression analysis was used to estimate the prognostic risk factors.ResultsPain relief was evident in24 patients ( 92.3% ) among26 patients whose main symptom was pain before the surgery. The VAS scores were7.2 points before the surgery,3.4 points at1 month after the surgery and 0.8 points at6 months after the surgery. Twelve out of19 patients with neurological defcits got improved ( 63.2% ). The neurological status was improved from Frankel C to D in5 cases, from Frankel B to D in2 cases, from Frankel B to C in2 cases, from Frankel A to B, A to C and D to E each in1 case. The median postoperative survival time was22 months by the K-M method. The postoperative1-and3-year overall survival rates were 70% and 38% respectively. The univariate Cox regression analysis revealed signifcant survival risk factors, including the preoperative course ≥12 months ( relative risk [ RR ]11.199, P=0.023 ), single operation ( RR5.273, P=0.045 ) and anemia ( RR5.171, P=0.034 ).ConclusionsSurgical intervention seems to be1 of the effective methods for MM and skeletal-related events. The preoperative course, number of operations and anemia may be the signifcant predictors of mortality, which need to be further studied.

Multiple myeloma; Bone neoplasms; Neoplasms, second primary; Treatment outcome

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.07.005

R738.1

100043 首都医科大学北京市石景山教学医院 ( 张学伟 )；100020 首都医科大学附属北京朝阳医院 ( 杜心如，陈文明 )

杜心如，Email: duxinru@yahoo.com.cn

2013-04-24 )