季铵基团可与高氯酸作用吗?

祁玉成

(青岛大学化学化工与环境学院 山东青岛 266071)

季铵基团可与高氯酸作用吗?

祁玉成

(青岛大学化学化工与环境学院 山东青岛 266071)

讨论非水酸碱滴定的质子转移过程。指出胺类药物盐酸盐滴定原理表述中的不妥之处。

非水滴定 季铵基团 药物分析

碱性较弱或水溶性较差的胺类药物可用高氯酸标准溶液进行非水滴定。然而，在制备药物时，如果胺基已接受质子成盐，虽然仍可用高氯酸滴定，但其滴定反应与未成盐的胺类药物并不相同。目前出版的许多药物分析教材在讨论这两种滴定时，通常不作明确区分，以至于出现了“季铵基团可与高氯酸作用”的不恰当表述［1-5］。鉴于胺类盐酸盐的药品较多，非水滴定又是其常规定量手段，而众多教材对其滴定原理阐述尚存在问题，本文将就此相关内容进行讨论。

1 胺类药物的滴定

根据质子理论，在冰醋酸介质中，醋酸合质子是能够存在的最强酸，去质子的醋酸根是能够存在的最强碱。非水滴定时，碱性大于醋酸根的胺类药物(B)溶解于冰醋酸，离解出醋酸根(拉平到溶剂阴离子)。

高氯酸溶解于冰醋酸中，生成醋酸合质子(拉平到溶剂化质子)。

滴定胺类药物的过程类似于在水溶液中用强酸滴定强碱，滴定时，实际发生的是醋酸合质子与醋酸根之间的反应，离子反应式为:

合并式(1)、式(2)、式(3)，得到滴定胺类药物的化学反应式为:

2 胺类药物盐酸盐的滴定

药物中的胺基已经与氯化氢等成盐，在冰醋酸中溶解时没有醋酸根生成，仅离解出Cl－:

因胺基碱性大于Cl－，滴定开始前，胺基已经与质子结合成质子化胺基，不能再接受质子(这是问题的关键，但却常被忽视)。滴定胺类药物盐酸盐的过程类似于在水溶液中用强酸滴定弱碱，标准溶液中的醋酸合质子只能与Cl－反应。滴定过程的离子反应式为:

合并式(2)、式(5)、式(6)，得到滴定胺类药物盐酸盐的化学反应式为:

与式(4)相比，式(7)的产物中多了HCl。由于滴定产物HCl在醋酸中呈弱酸性，有少量离解，反应进行不够彻底，用指示剂确定终点时误差较大。为此，可采用电位滴定法来确定终点。如果仍然选择指示剂法确定终点，在滴定前，必须先加入醋酸汞，以使Cl－生成难离解的氯化汞，并置换出等物质的量的强碱——醋酸根。

再用高氯酸标准溶液滴定生成的醋酸根。该滴定过程与滴定未成盐的胺类药物相同，离子反应式同为式(3)。无论加醋酸汞与否，胺类药物盐酸盐中的胺基在滴定前都已经质子化，不会再与高氯酸作用;且在滴定时，不会直接参与质子转移的反应。

3 教材中出现的问题

目前发行的多部药物分析教材在介绍胺类药物盐酸盐的滴定原理时，都将HCl视为干扰，以为消除了HCl的干扰，只保留胺类药物，其余的过程便与前一种情况一样了，被滴定物质是胺(B)，滴定产物是质子化胺(BH+)。这样处理会带来3个问题:一是酸与碱(HCl与胺)混合，为什么不发生质子转移;二是若将HCl视为干扰，便无法解释为什么用指示剂确定滴定终点时才造成干扰，而改用电位法确定终点后又无干扰;三是容易造成概念不清。例如，在讨论醋酸汞的作用时，一些教材中的表述为:

“加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其(指Cl－等)生成在醋酸中难离解的卤化汞，以消除氢卤酸对滴定的干扰与不良影响。”［1-2］

“有机碱的氢卤酸盐在用高氯酸滴定前，须加入醋酸汞溶液，以消除氢卤酸盐对非水溶液滴定法的干扰。”［2-3］

“在非水溶液中滴定前需加入醋酸汞，与维生素B1中的氢氯酸生成非离解的氯化汞，以消除氢氯酸的干扰。”［4］

“若药物为盐酸盐，滴定前加入一定量醋酸汞试液，以消除盐酸盐的影响。”［5］

上述引文均将Cl－与HCl混为一谈。只有将HCl视为干扰，才会出现这样的问题。如果加入醋酸汞确实能把胺类药物盐酸盐中的HCl除去，只留下碱性基团，那当然可以用高氯酸滴定。但事实上，加入醋酸汞，只是将Cl－置换成醋酸根，并未能除去H+。根据质子理论，HCl和Cl－分别为酸和碱，两者是共轭关系，并不等同。尤其是在酸碱滴定中，应该将它们区分开来，否则会引起混乱。(在定量分析中，消除干扰通常是采用掩蔽或分离的方法。认为通过置换法，产生一个能继续参与滴定反应的物质也能消除干扰，是另一个概念混淆。)

从前面(第一部分和第二部分)的讨论中可以看出，在滴定前(更准确地说，是在溶解前)，胺类药物是以游离胺基的形式存在的，而此时胺类药物盐酸盐中的胺基已经质子化。滴定完成后，胺类药物中的—NH2接受质子生成—NH，而胺类药物盐酸盐中已质子化的胺基(—NH)在滴定前后都未发生变化，接受质子的物质是Cl－。因此，我们可以说“胺基具有碱性，可与高氯酸作用”，但不能说“已质子化胺基具有碱性，可与高氯酸作用”。然而，多部教材都几乎完全相同地出现了类似的错误表述。例如，在维生素B1的含量测定中，有:

“维生素B1分子中含有两个碱性的已成盐的伯胺和季铵基团，在非水溶液中(在醋酸汞存在下)，两个碱性基团均可与高氯酸作用。”［2-3］

“维生素B1分子中含有两个碱性的已成盐的伯胺和季铵基团，可与高氯酸作用。”［4］

“维生素B1分子中含有两个碱性的已成盐的伯胺和季铵基团，它们在非水溶液中，醋酸汞存在下，均可与高氯酸作用。”［5］

2010年版的药典对维生素B1的含量测定进行了修订，改为不加醋酸汞，以电位滴定法确定终点。随后出版的教材也作了相应的变动，但上述问题却依然存在，如:

“维生素B1分子中含有两个碱性的已成盐的伯胺和季铵基团，在非水溶液中，均可与高氯酸作用。”［1］

上述引文中的表述是不对的。维生素B1的结构为:

结构中已成盐伯胺的胺基在滴定前已经质子化，没有孤对电子;季铵基团带正电荷，也没有孤对电子;两者都不可能接受质子。换句话说，它们都没有碱性，无法与高氯酸作用。成盐已质子化的伯胺非但不是碱反而是弱酸，在一定条件下可给出质子。而季铵基团本无质子可以得失，因此既不是碱也不是酸。

此外，还有一个无法回避的问题。即使在伯胺盐酸盐的滴定中可以分解出HCl，并将其视为干扰;但在季铵盐的滴定中，这样的解释是讲不通的，因为季铵基团(离子)中没有质子，也就无法拼凑出HCl，假如再将Cl－也视为干扰，那就无碱可滴定了。

总之，非水酸碱滴定是以质子理论为依据的。只有严格按照酸碱定义来界定酸碱，才能清晰准确地理解滴定的原理。HCl可给出质子，应视其为酸，而不应当将其作为干扰物质。HCl与胺类药物(B)结合后，生成新的酸(质子化胺类药物BH+)和新的碱(Cl－)，即胺类药物盐酸盐。胺类药物盐酸盐溶解于冰醋酸后，Cl－是弱碱，可以用高氯酸滴定;而已成盐的伯胺和季铵基团均无碱性，不可能与高氯酸作用。

［1］杭太俊.药物分析.第7版.北京:人民卫生出版社，2011

［2］刘文英.药物分析.第6版.北京:人民卫生出版社，2007

［3］周宁波，李玉杰.药物分析.北京:化学工业出版社，2010

［4］徐溢.药物分析.北京:化学工业出版社，2009

［5］冯芳.药物分析.北京:化学工业出版社，2003