卵巢癌并发下肢深静脉血栓形成药物治疗实践

张晓然 王伟宁 郭瑞臣

·临床案例·

卵巢癌并发下肢深静脉血栓形成药物治疗实践

张晓然 王伟宁 郭瑞臣

目的从药学角度分析、监护1例卵巢癌患者抗肿瘤治疗及并发深静脉血栓形成后的药物治疗过程。方法针对患者病情变化, 综合考虑患者及药物因素, 对抗肿瘤及抗血栓治疗方案进行评价分析。结果通过药学监护, 确保患者抗肿瘤治疗方案的正确执行；并使深静脉血栓得到有效控制。结论临床药师共同参与患者药物治疗监护过程, 保障了患者用药安全、有效。

卵巢癌；深静脉血栓形成；药学监护；临床药师；贝伐珠单抗

卵巢癌因早期无明显症状, 就诊时多数已晚期, 而成为妇科三大恶性肿瘤中病死率最高的一类。目前, 卵巢癌药物治疗多首选紫杉类联合铂类。随着分子靶向药物研究的不断展开, 抗血管生成药物贝伐珠单抗与标准化疗的联合应用,亦在卵巢癌治疗中取得一定疗效。

血栓栓塞是肿瘤患者最常见的并发症之一, 而住院接受积极治疗的肿瘤患者更易并发血栓栓塞, 治疗不当则可导致肺栓塞而危及生命。研究显示, 作为一项独立的危险因素,患恶性肿瘤未进行化疗者, 发生静脉血栓栓塞的风险较未患肿瘤者升高4.1倍, 如进行化疗, 则风险升高6.5倍［1,2］。而贝伐珠单抗说明书中明确指出, 化疗联合贝伐珠单抗治疗较单独化疗组血栓栓塞的发生率有明显增高。作为临床药师,现作者将从药学角度分析1例卵巢癌并发下肢深静脉血栓形成患者的药物治疗过程及监护要点。

1 病例摘要

患者女性, 81岁, 身高155 cm, 体重61 kg, 体表面积1.56 m2。因“腹胀、纳差1月余, 加重1周”入院。近1周进食后恶心、呕吐胃内容物, 伴上腹部痛。现只可进食少量流食,大小便量少。否认食物药物过敏史。

体格检查：浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗, 未闻及干湿性啰音。心率80次/min, 律齐, 各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部膨隆, 肝脾触诊不满意, 腹部可触及多个大小不等结节, 质韧。上腹部有压痛, 无反跳痛。双下肢无水肿。

入院后完善相关辅助检查。CA125 17317.80 U/ml, 血小板 481×109/L；白蛋白30.9 g/L, 余未见明显异常。子宫附件B超示：右侧附件区实性包块, 盆腔积液(大量)。全腹CT示：大量腹水, 盆腔积液, 卵巢恶性肿瘤可能。考虑为子宫肌瘤并钙化, 恶变不除外, 胆囊结石可能。肠腔大量积气, 未见明显肠梗阻现象。

初步诊断：①右卵巢占位；②腹水原因待查。

2 主要治疗过程与药学监护

2.1初始抗肿瘤方案制定与药学监护 入院后即行腹腔穿刺, 引流腹水3000 ml, 并给予香菇多糖注射液腹腔灌注。腹水细胞形态学提示：片中单个及成团癌细胞。结合患者临床表现、影像学检查及肿瘤标志物情况, 初步诊断为右卵巢癌并腹腔转移。因考虑患者年龄大、一般情况较差, 无手术指征且对常规化疗方案耐受性差, 医嘱给予贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗。

药学监护1：贝伐珠单抗的溶媒选择与滴注要求。

因采用右旋糖溶液(5%)稀释时, 观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解, 因此说明书中明确要求该药应使用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积, 并使终浓度保持在1.4～16.5 mg/ml之间。按照联合用药时贝伐珠单抗5 mg/kg计算, 该患者应用300 mg贝伐珠单抗。临床药师建议医生选用100 ml 0.9%氯化钠注射液作为溶媒, 并控制首次滴注时间90 min, 以避免不可耐受的不良反应发生。

药学监护2：卡培他滨临床应用注意事项。

目前所有的临床试验中都指导患者在餐后30 min内服用卡培他滨, 因现有的安全性和疗效资料都是基于与食物一同服用。另外, 为防止手足综合征的发生, 建议患者应用卡培他滨时同服维生素B6(每日最大量不超过200 mg)。

药学监护3：药物不良反应监测。

在各项临床试验中, 接受贝伐珠单抗治疗的患者发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛；最为严重的不良反应是胃肠道穿孔、出血和动脉血栓栓塞。因一项纳入1401例结直肠癌患者的随机对照研究发现, 贝伐珠单抗联合化疗组首次静脉血栓栓塞的总发生率为13.5%, 高于单纯化疗组(9.6%), 因此, 2011年10月4日, FDA发布公告, 要求在其说明书中增加静脉血栓栓塞的风险提示［3］。该患者高龄、卧床、卵巢癌晚期合并大量盆腔积液、偶有血压升高, 建议每日监测血压、每周复查血常规和凝血常规, 避免合并使用可能加重上述不良反应发生风险的药物。

2.2方案修改与药学监护 贝伐珠单抗治疗第4日, 患者述右下肢疼痛、浮肿。双下肢静脉、动脉彩超提示：双下肢动脉粥样硬化并斑块形成；右侧胫前动脉狭窄；右侧股浅静脉下段、腘静脉、小腿肌间静脉血栓形成。即行下腔静脉滤网置入术, 并给予低分子肝素抗凝。因考虑化疗药物也有导致血栓形成的不良反应, 医嘱停服卡培他滨, 第二周期给予贝伐珠单抗单药治疗。第二周期治疗前临床医生欲将抗凝治疗调整为口服制剂, 考虑华法令有较大的出血风险, 欲选用氯吡格雷治疗。

药学监护1：抗肿瘤方案选择。

抗血管生成药物贝伐珠单抗已在结直肠癌、乳腺癌等多个领域内显示出良好的疗效。在卵巢癌治疗领域, 近年的多项研究也奠定了贝伐珠单抗的地位, 但大多基于与标准化疗的联合应用, 对单独应用贝伐珠单抗治疗卵巢癌的经验尚显不足。Emile G关于单独使用贝伐珠单抗治疗复发性卵巢癌的研究结果显示, 该药对已接受过化疗的复发性卵巢癌患者在排除肠穿孔风险并密切监测血压变化的前提下是一个合理选择［4］。因贝伐珠单抗有导致血栓栓塞的风险, 应慎用于曾患动脉血栓和年龄大于65岁这两类高风险因素的患者, 因此建议密切监测患者病情变化, 及时评价治疗效果, 避免无效治疗及增加患者经济负担。

药学监护2：抗凝治疗药物的选择。

下腔静脉滤器可以预防和减少肺栓塞的发生。置入滤器后应立即行抗凝治疗。临床药师分析, 医生初始应用低分子肝素合理, 但考虑换用氯吡格雷不妥。因静脉血栓的成分主要是红细胞和纤维蛋白, 其形成机制主要是血液瘀滞, 高凝状态下凝血系统被激活, 生成凝血酶, 催化纤维蛋白生成。因此静脉血栓栓塞症的预防和治疗主要依靠抗凝药物, 而抗血小板药物对静脉血栓的防治作用有限。动脉血栓虽然其中也含有纤维蛋白, 但主要由血小板组成, 偶有白细胞。动脉血栓通常发生于快速血流的部位(比如动脉), 是对血管壁损伤或异常的反应。血小板的活化、聚集在动脉血栓的形成过程中起关键作用。因此抗血小板药物比较适合用于预防和治疗动脉血栓形成。

CSCO血管靶向治疗专家委员会对应用贝伐珠单抗发生静脉血栓事件处理的专家指导意见指出［5,6］, 一旦发生静脉血栓, 应给予低分子肝素5～10 d。如需长期抗凝, 低分子肝素可使用6个月, 控制INR比值在2～3之间。并在整个抗凝治疗过程中密切监测患者凝血指标, 及时调整抗凝药物用量。若出现危及生命的血栓栓塞, 应终生停用贝伐珠单抗。结合该患者目前状况, 临床药师建议继续使用低分子肝素治疗,密切监测INR。

药学监护3：健康教育。

因高龄、晚期肿瘤患者、长期卧床等均为静脉血栓形成的高危因素, 且患者目前已有下肢深静脉血栓, 为避免再次导致深静脉血栓形成以及动脉血栓栓塞, 临床药师建议患者家属协助患者适量活动、辅助下肢锻炼, 防止静脉血流瘀滞,增加静脉回流。同时注意监测血压变化。饮食以清淡、易消化的食物为主, 避免吸收不良的药物加重患者胃部不适。

2.3后续治疗 患者每周复查血常规和凝血常规, 未再发生血栓栓塞。后因经济原因, 家属要求停止抗肿瘤治疗, 医嘱给予对症支持治疗。

3 讨论

统计发现, 19%～30%的深静脉血栓患者合并有恶性肿瘤［7］。恶性肿瘤引发深静脉血栓的主要原因是恶性肿瘤能释放促凝物质, 提高血液凝血因子的活性。国内一项单中心静脉血栓栓塞患者临床资料分析显示, 9年内201例VTE患者中有57例(28.4%)基础疾病为肿瘤［8］。另外, 高龄、制动、手术、创伤、中心静脉置管等均为静脉血栓形成的易患因素。使用化疗药物、糖皮质激素或者感染也可诱发血栓形成。

贝伐珠单抗经多项临床试验证实, 联合标准化疗可延长卵巢癌患者的PFS, 但贝伐珠单抗的使用也进一步增加了该患者血栓栓塞的发生风险。在针对各种适应症的临床试验中, 贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为2.8%～17.3%。血栓栓塞发生率的增加与贝伐珠单抗抑制血管内皮生长因子(VEGF), 引起内皮细胞改变、细胞因子释放相关［9］。该药使内皮细胞的防御和修护能力降低, 抑制内皮细胞再生, 使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血栓形成。同时, 贝伐珠单抗可减少一氧化氮和前列环素的产生, 促使血小板聚集；通过介导产生促红细胞生成素, 增加红细胞压积和血液黏稠度, 从而增加血栓风险。另外, 还能通过促进肿瘤组织释放促凝血物质, 增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成。

由于动静脉血栓发生机制及成分之间存在差异, 因此,在发生血栓栓塞时应首先鉴别血栓的类型, 再结合药物的药理特点选用适宜的药物。在本例患者治疗过程中, 临床药师利用自身专业优势, 对患者给予全程药学监护, 在患者发生血栓后, 协助医生根据血栓发生部位及导致原因, 针对性选用抗血栓治疗药物, 保证了治疗效果。

［1］ Heit J A, Silverstein M.D, D N Mohr, et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A population-based case-control study.Arch Intern Med, 2000,160(6):809-815.

［2］ Silverstein M D, Heit J A, Mohr D N, et al.Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A 25-year population-based study.Arch Intern Med, 1998,158(6):585-593.

［3］ 刘琛.贝伐珠单抗说明书中新增卵巢衰竭、下颌骨坏死和静脉血栓栓塞的风险提示.药物不良反应杂志, 2011,13(5):336.

［4］ 刘更, 易韬.贝伐单抗治疗卵巢癌的临床研究.四川解剖学杂志, 2013, 21(2):50-53.

［5］ Avastin label information (approved on 31/072009 by FDA).

［6］ Avastin summary of Product Characteristics.21/12/2009.

［7］ 陈灏珠, 林果为.实用内科学.第13版.北京:人民卫生出版社, 2009:1683.

［8］ 陈爱武, 李卉, 陈琴, 等.静脉血栓栓塞症201例临床分析.西部医学, 2009, 21(3):412-414.

［9］ 李然, 赵冰清, 张艳华.贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤的不良反应分析.中国新药杂志, 2013, 22(17):2097-2102.

250013 山东大学药学院(张晓然)；济南市中心医院药学部(张晓然 王伟宁)；山东大学齐鲁医院(郭瑞臣)

郭瑞臣