阿奇霉素对比阿莫西林/克拉维酸治疗儿童急性中耳炎疗效和安全性的Meta分析

张守凯 何 健 梁丹茹 卫旭东 陈 彤 杨蒙生 李 丽

·论著·

阿奇霉素对比阿莫西林/克拉维酸治疗儿童急性中耳炎疗效和安全性的Meta分析

张守凯1何 健1梁丹茹2卫旭东1陈 彤1杨蒙生1李 丽1

目的 采用Meta分析方法比较阿奇霉素与阿莫西林/克拉维酸治疗儿童急性中耳炎疗效和安全性。方法 电子检索中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、中国知网、万方数据库、中国医学会数字化期刊、PubMed、Cochrane Library和EMBASE数据库，检索起止时间均从建库至2013年8月。纳入阿奇霉素对比阿莫西林/克拉维酸治疗儿童急性中耳炎的RCT文献，对文献进行质量评价。评估临床治愈率、治疗失败率和不良反应。采用RevMan 5.0软件进行数据分析，二分类变量采用OR及其95%CI表示。结果 共纳入13篇RCT文献(5 081例患儿)。Meta分析结果显示，阿奇霉素组与阿莫西林/克拉维酸组在<10 d临床治愈率(OR =0.69, 95%CI:0.46～1.02)、～19 d临床治愈率(OR=0.88, 95%CI:0.68～1.13)、～29 d临床治愈率( OR=0.99, 95%CI:0.83～1.19)、≥30 d临床治愈率(OR=1.00, 95%CI：0.72～1.39)和治疗失败率(OR=0.87, 95%CI:0.65～1.17)差异均无统计学意义。阿奇霉素组恶心(OR=0.44, 95%CI：0.20～0.97)、皮疹(OR=0.48, 95%CI：0.31～0.75)、腹泻(OR=0.38, 95%CI:0.25～0.57)和稀便(OR=0.41, 95%CI:0.20～0.81)的发生率显著低于阿莫西林/克拉维酸组。结论 阿奇霉素与阿莫西林/克拉维酸治疗儿童中耳炎疗效相当且不良反应少。

阿奇霉素； 阿莫西林/克拉维酸； 中耳炎； 儿童； Meta分析； 疗效； 不良反应

急性中耳炎是儿童常见的感染，可由解剖因素、遗传因素和环境因素等原因所致[1]。有研究显示，6个月时儿童第1次分泌性中耳炎的发生率为35%～85%，1岁时为50%～96%，且复发率高[2]。中耳炎主要影响儿童的听力和平衡，导致言语发育迟缓，若处置不当，严重影响儿童智力及言语发育[3]。有研究显示[4]，60%的中耳炎为细菌感染，最常见的细菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、A组β-溶血性链球菌、大肠埃希氏菌和粪肠球菌。阿莫西林/克拉维酸治疗中耳炎的疗效确切[5，6]，美国儿科学会推荐高剂量阿莫西林/克拉维酸作为治疗儿童急性中耳炎的一线抗生素[7]。近年来，阿奇霉素治疗中耳炎也获得了满意疗效[8～10]。为此，本研究检索阿奇霉素和阿莫西林/克拉维酸治疗儿童中耳炎的RCT文献，评估两种药物的疗效相当程度和不良反应。

1 方法

1.1 文献纳入标准 ①RCT；②语种不限；③研究对象为急性中耳炎的儿童，且文献中有急性中耳炎诊断标准的描述；④一组予阿奇霉素，一组予阿莫西林/克拉维酸；⑤文献中有本文设定的结局指标。

1.2 结局指标 ①主要结局指标：开始治疗后<10 d、～19 d、～29 d和≥30 d的临床治愈率，治疗失败率；②常见不良反应(如恶心、呕吐等)的发生率。

1.3 文献检索策略 ①以“阿奇霉素” AND “阿莫西林” AND “克拉维酸” AND “中耳炎”检索中国知网、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库和中国医学会数字化期刊库；以“Azithromycin AND amoxicillin AND clavulanate AND otitis media”检索PubMed、Cochrane 图书馆(2013年第8期)、EMBASE和 ISI Web of Knowledge数据库；检索起止时间均为建库至2013年8月。②手工检索PediatrInfectDisJ、Pediatrics、ClinOtolaryngolAll、IntJPediatrOtorhi、Laryngoscope、JLaryngolOtol和会议论文集(Annual meeting of the pediatric academic societies，4th expraodinary international symposum on recent advances in otitis media)。③检索临床试验注册平台(clinicaltrial.gov)。④回溯已获全文的参考文献，在临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅相关文献。

1.4 文献筛选 由张守凯，梁丹茹独立阅读文献题目和摘要，根据预定的纳入标准筛选文献，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文。有分歧而难以确定文献通过讨论或由何健决定其是否纳入。

1.5 文献质量评价 纳人RCT文献的方法学质量依据Cochrane 评价手册5.0的相关标准[11]，包括随机分配、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚。

1.6 数据提取 建立数据提取表，提取试验的基本情况、两组的基线情况、干预药物(措施)、结果测量指标和文献质量等数据。

1.7 统计学方法 采用RevMan 5.0软件进行数据分析，二分类变量采用OR及其95%CI为疗效分析统计量。采用I2检验进行异质性分析，I2≥50%为有统计学异质性，采用随机效应模型；I2<50%，采用固定效应模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 通过检索获得相关文献269篇，13篇RCT文献符合纳入标准进入Meta分析[4, 9, 12～22](图1),5 081例中耳炎患儿，其中阿奇霉素组2 548例，阿莫西林/克拉维酸组2 533例。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

7篇文献[9, 12～14,16,18]来自于美国，2篇文献[4,15]来自土耳其，澳大利亚[21]、意大利[22]、以色列[17]文献各1篇，文献[19]为国际合作研究。阿奇霉素剂量与用法：4篇文献[4,12,18,22]为10 mg·kg-1, qd×3 d，6篇文献[13,15,17,19～21]首日剂量10 mg·kg-1，2～5 d剂量5 mg·kg-1，文献[14]为20 mg·kg-1, qd×3 d。阿莫西林/克拉维酸剂量与用法：5篇文献[12,13,20～22]为40 mg·kg-1(分3次)×10 d， 4篇文献[4,16～18]为45/6.4 mg·kg-1·d-1(分2次)×10 d。阿莫西林/克拉维酸剂量为40 mg·kg-1的5篇文献中，文献[21]提及阿莫西林/克拉维酸比例为2∶1，余未提及。

主要结局指标的定义，11篇文献[4,9,12～14,16,18～22]采用最初临床症状完全消失，伴或不伴中耳积液作为临床治愈的标准；采用临床症状依然存在，或需进一步抗生素治疗，或存在持续性的中耳积液为治疗失败；文献[5]定义临床治愈为临床和耳镜总评分为0分，治疗失败为临床和耳镜总评分>4分；文献[17]临床治愈为中耳积液培养呈阴性或者未观察到中耳积液，治疗失败为中耳积液细菌培养阳性，且耐药。

2.2 文献质量评价结果 文献[9,12]采用计算机随机产生分组序列；13篇文献均未提及分配隐藏。8篇文献[9,12,14,16,17～19,21]提及采用盲法，其中文献[12,19]对试验实施者施盲，文献[9，14，18，21]同时对试验实施者和患者施盲。13篇文献均未选择性报道结果,3篇文献[4,12,15]研究对象没有失访，4篇文献[9,13,17,19]失访率>20%。其他偏倚均不清楚。

表1 纳入文献的基本情况

Notes T:amoxicillin/clavulanate; C: azithromycin; y: years; m: months.1)azithromycin 10 mg·kg-1was adminstrated on the 1st day and 5 mg·kg-1was adminstrated on the 2nd- the 5th day

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床治愈率 2篇文献[12,19]报道了两组<10 d临床治愈率，异质性检验P=0.32，I2=0，采用固定效应模型分析，两组临床治愈率差异无统计学意义，236/339vs255/335, OR=0.69，95%CI:0.46～1.02,P=0.07。

11篇文献[4,9,12～14,16～19,21,22]报道了两组～19 d临床治愈率，异质性检验P=0.02，采用随机效应模型分析，图2显示两组差异无统计学意义，OR=0.88, 95%CI:0.68～1.13,P=0.31。

10篇文献[4,12～19,21]报道了两组～29 d临床治愈率，异质性检验P=0.13，采用固定效应模型分析，图3显示两组差异无统计学意义，OR=0.99, 95%CI:0.83～1.19,P=0.93。

2篇文献[9,20]报道了两组的≥30 d的临床治愈率，异质性检验P=0.52，I2=0，采用固定效应模型分析，两组临床治愈率差异无统计学意义，184/342vs172/329, OR=1.00，95%CI:0.72～1.39，P=1.00。

6篇文献[9,12,15,20～21]报道了两组治疗失败率，异质性检验P=0.96，采用固定效应模型分析，图4显示两组治疗失败率差异无统计学意义，OR=0.87, 95%CI:0.65～1.17,P=0.36。

图2 阿奇霉素组和阿莫西林/克拉维酸组10～19 d临床治愈率比较的Meta分析

图3 阿奇霉素组和阿莫西林/克拉维酸组20～29 d临床治愈率比较的Meta分析

图4 阿奇霉素组和阿莫西林/克拉维酸组治疗失败率比较的Meta分析

Fig 4 Meta-analysis of comparisons of failure rate of treatment between amoxicillin/clavulanate and azithromycin groups

2.3.2 不良反应 表2显示，两组常见不良反应为胃肠道反应和皮疹。报道呕吐的文献间[12,14～20,22]具异质性，采用随机效应模型分析，结果显示两组呕吐发生率差异无统计学意义,OR=0.67, 95%CI:0.39～1.14；报道腹痛的文献间[9,12,14,16,20,21]具同质性，固定效应模型分析显示，两组腹痛发生率差异无统计学意义，OR=0.99, 95%CI:0.60～1.64；报道恶心[9,12,16,20]、皮疹[9,12～15,18]的文献间均具同质性，Meta分析结果显示，上述不良反应发生率阿奇霉素组均显著低于阿莫西林/克拉维酸组；报道腹泻[4,9,12,14～21]和稀便[9,12,13,20,21]的文献间具异质性，随机效应模型分析显示，腹泻和稀便发生率阿奇霉素组均显著低于阿莫西林/克拉维酸组。

表2 阿奇霉素组和阿莫西林/克拉维酸组不良反应发生率的Meta分析

Notes 1) total patients of azithromycin group; 2)total patients of amoxicillin/clavulanate group

2.3.3 异质性原因分析 报道10～19 d临床治愈率的文献间具异质性，图2显示，仅文献[22]为阿莫西林/克拉维酸组显著优于阿莫西林组，故剔除该文献行敏感性分析，结果显示文献间具同质性(P=0.56，I2=0)，但汇总结果OR=0.79,95%CI:0.67～0.94，P=0.009，与原结果不一致。

报道呕吐、稀便和腹泻文献间具异质性，文献[9]阿奇霉素组的剂量为60 mg·kg-1，1次顿服，与其他文献明显不同，剔除该文献后报道呕吐文献的异质性为I2=22%,P=0.25，Meta分析结果为OR=0.54，95%CI:0.33～0.88，与原结果不一致；报道稀便文献间异质性为I2=24%,P=0.27,汇总结果OR=0.30,95%CI:0.14～0.66,与原结果一致。剔除文献[9]后报道腹泻的文献间仍具异质性。

2.3.4 发表偏倚检验 对报道10～19 d临床治愈率的文献绘制漏斗图(图5)，提示图形不对称，可能存在发表偏倚。进一步行Egger's回归分析显示，发表偏倚无统计学意义(t=-0.19， 95CI： -3.00～2.62,P=0.88)。

图5 漏斗图检验

Fig 5 Funnel plot

3 讨论

本Meta分析纳入13篇RCT文献，2篇文献采用计算机随机产生分组序列，8篇文献采用盲法，其中4篇文献对试验实施者和患者施盲；均未选择性报道结果，漏斗图检验提示发表偏倚的可能性不大，4篇文献失访率>20%。本Meta分析的证据强度为中等。

阿莫西林/克拉维酸对多种产β-内酰胺酶细菌具有良好的抗菌活性，对青霉素不敏感肺炎链球菌的治愈率为90%～94%[1]，高剂量阿莫西林/克拉维酸是美国儿科学会推荐的治疗儿童急性中耳炎的一线抗生素[5]。有研究显示，阿莫西林/克拉维酸的胃肠道反应较常见，如腹泻等[22]。阿奇霉素对常见的上呼吸道病原体(主要包括肺炎链球菌和流感嗜血杆菌)有效，且在中耳液中浓度较高，可以减少鼻腔中肺炎链球菌的浓度，因此可用来治疗急性中耳炎[9]。本研究显示，两组在10～29 d的临床治愈率相当，但阿奇霉素组恶心、皮疹、腹泻和稀便等不良反应发生率显著低于阿莫西林/克拉维酸组。同时高剂量阿莫西林/克拉维酸治疗儿童急性中耳炎的疗程为10 d，且胃肠道反应的发生率较高，服药依从性较差。有研究显示，阿莫西林/克拉维酸的依从性为77%～83%，而接受阿奇霉素治疗的依从性为99%～100%[9,16]。提示阿奇霉素可作为儿童急性中耳炎治疗的较好选择。

本Meta分析的局限性：①各文献阿奇霉素和阿莫西林/克拉维酸的剂量和服用次数不一致，且难以行亚组分析；②11篇文献从临床症状的消失进行判断，存在主观性，仅2篇文献采用客观指标如耳液培养或者耳镜检查进行疗效评估；③纳入文献均未提及急性中耳炎的严重程度。

结论：阿奇霉素治疗儿童急性中耳炎的疗效与阿莫西林/克拉维酸相当，且常见不良反应的发生率较低。

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Efficacy and safety of azithromycin vs. amoxicillin/clavulanic in the treatment of children with acute otitis media: a meta-analysis

ZHANGShou-kai1,HEJian1,LIANGDan-ru2,WEIXu-dong1,CHENTong1,YANGMeng-sheng1,LILi1

( 1DepartmentofOtolaryngology-HeadandNeckSrugery, 2DepartmentofGeneralSurgery,GansuProvincePeople'sHospital,Lanzhou730000，China)

HE Jian，E-mail:H8281956@163.com

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of azithromycin with amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of acute otitis media using meta-analysis methods.MethodsThe Wanfang, VIP, CNKI, PubMed, Cochrance library and EMBASE database establishment were selected to search the randomized controlled studies that compared azithromycin with amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of acute otitis media from initiation establishment of database to August, 2013. Outcomes included clinical cure, treatment failure rates and adverse events. RevMan 5.0 software was used for data analysis. Categorical variables were expressed using the odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (95% CI). Heterogeneity was analyzed using I2 test.ResultsA total of 13 randomized controlled trials (5 081 patients) were included. Meta-analysis showed that there were no significant differences of clinical cure rate within 10 days (OR=0.69, 95%CI: 0.46-1.02) ,clinical cure rate within 10-19 days (OR=0.88, 95%CI: 0.68-1.13) ,clinical cure rate within 20-29 days (OR=0.99, 95%CI:0.83-1.19), clinical cure rate after 30 days (OR=1.00, 95%CI: 0.72-1.39) and cure failure rate (OR=0.87, 95%CI: 0.65-1.17) was not statistically significant. There were less patients with nausea (OR=0.44, 95%CI:0.20-0.97), rash (OR=0.48, 95%CI:0.31-0.75), diarrhea (OR=0.38, 95%CI: 0.25-0.57) and loose stools (OR=0.41, 95%CI: 0.20-0.81) in azithromycin group than that in amoxicillin clavulanic acid group. ConclusionCompared with amoxicillin/clavulanate treatment of children with otitis media, the meta-analysis showed that azithromycin had non-inferior efficacy, but less adverse events such as nausea, rash, or diarrheaand loose stools.

Azithromycin; Amoxicillin/clavulanic acid; Otitis media; Children; Meta-analysis; Efficacy; Adverse drug reaction

1 甘肃省人民医院耳鼻咽喉-头颈外科 兰州，730000；2 甘肃省人民医院干部病房普外科 兰州，730000

何健，E-mail: H8281956@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.06.003

2013-09-17

2013-11-25)

丁俊杰)