弥漫性特发性骨质增生症（DISH）

李文菁 赵宇

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京100730）

弥漫性特发性骨质增生症（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis,DISH），60余年前由Forestier和Rotes-Querol首次详细报告，又称Forestier病[1]。DISH在临床上并不少见，好发于中老年人，以软组织（主要为韧带、肌腱附着点）部位的钙化和骨化为特征，最常累及脊柱。病因不明，进展缓慢，在临床上常与强直性脊柱炎相混淆，也易被归为退行性骨关节病的范畴。本文从病因、发病率、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗等方面对DISH进行综述，以供临床医师参考。

1 病因

目前DISH的病因尚不明确，并且存在很多争论，可能与遗传、代谢、内分泌、解剖结构、环境、药物、营养以及毒素等多种因素存在一定的相关性。

遗传因素方面，有证据表明HLA-B8的单体型（决定不同抗原的基因序列）同糖尿病患者的DISH发生有很大关联[2]。Tsukahara等[3]发现COL6A1基因是日本人DISH发生的敏感基因，是人体骨质增生及脊柱韧带异位骨化发生的原因之一。

代谢因素方面，多种代谢疾病或代谢综合征，例如糖尿病、高胰岛素血症、血脂异常、甲状旁腺亢进、高尿酸血症、Paget病等，被认为能够对骨细胞生长/活性产生影响，引起新生骨质沉积，最终导致DISH这一弥漫性系统性疾病的发生和发展[4-6]。

环境因素方面，主要包括自然环境及社会环境。空气、饮用水中的氟化物能够对DISH的发展产生影响。人体通过空气、饮水摄入的氟化物，经过吸收，在骨组织中沉积。骨皮质增厚，X线上可见明显的韧带钙化、韧带及骨连接部位骨赘形成，跟骨、肘部、小腿骨间膜周围骨赘形成。工作相关的骨骼肌劳损导致韧带、肌腱附着点处反复出现微创伤，局部形成慢性炎性环境。局部炎性介质的释放使血管舒张，导致软组织结构形成反复损伤的恶性循环。

DKK-1是成骨细胞增殖的抑制剂，血清低水平DKK-1与新骨形成密切相关。Senolt等[7]研究发现，血清总DKK-1水平是DISH患者脊柱受累的严重程度的独立影响因素，而血清功能性DKK-1对DISH的影响则不明显，因此他们认为DKK-1在DISH患者成骨过程中起到重要的作用。

综上，由于DISH是以软组织钙化、骨化为特征的系统性疾病，因此任何影响骨形成的因素都可能对DISH的发生、发展产生影响。

2 发病率

DISH的发病率与性别、年龄、人种、种族、文化等很多因素有关。

年龄是影响DISH发病率的重要因素之一。DISH患者多于50岁左右发病[5,8],发生率随年龄的增长而增加[9]。Weinfeld等[10]对1363例患者的胸片进行回顾性分析，结果表明DISH发病率在男性患者中，50岁以上为25%，70岁以上为35%，80岁以上为28%；在女性患者中，50岁以上为15%，80岁以上发病率为26%。在Holton等[9]的研究中，65～69、70～74、75～79、≥80岁的年龄段，DISH的发病率分别为30%、39%、48%、56%。可见DISH的发病率随年龄的增长呈现上升趋势。

性别是DISH发病率的一个颇具争议的影响因素。Sarzi-Puttini等[11]报道DISH在男性和女性中发病率之比为2∶1。不少学者也得出相同或相似的结论[12]。然而与此同时，也有很多与之结论相反的研究，有研究者认为不同性别DISH的发病率并无明显差别[6]。

3 临床表现

脊柱及外周关节活动度减低、吞咽困难、神经压迫症状是DISH的三大主要临床症状[1,8,13,14]。

3. 1 脊柱表现

DISH以脊柱病变最为多见，在脊柱中又以胸椎最为好发（40%～80%），其次为颈椎、腰椎[11,15]。DISH累及脊柱主要表现为前纵韧带、黄韧带、后纵韧带等椎旁部位的钙化和骨化[8]。DISH对脊柱韧带的影响有一定的规律：在颈椎，后纵韧带较常受累；在胸椎，前纵韧带最常受累，并且右侧较左侧多见；在腰椎，黄韧带最常受累[11,16]。

DISH累及脊柱在临床上可有以下表现：寰枢椎半脱位；腰背疼痛、僵直；吞咽困难；呼吸困难、声嘶；食管梗阻；韧带多节段波浪形骨化可增加脊柱刚性，导致骨质增生、骨量减少；继发性椎管狭窄导致缺血性脊髓损伤；四肢瘫痪等[2,11]。

Mader等学者[5]认为腰背痛与DISH呈正相关。最近Holton等提出了截然不同的结论，他们对65岁以上人群进行研究，发现DISH患者腰背部疼痛的程度及疼痛频率要低于非DISH患者[9]，并且指出用于诊断DISH的椎体水平（即连续3个椎间隙受累）越偏下，DISH累及的椎体水平的数目越多。也就是说DISH的严重程度与DISH的发生位置密切相关。

3. 2 外周关节表现

Resnick和Niwayama在1976年首先报道了DISH的外周关节受累表现[17]。

DISH外周关节受累有以下特点[17]：①受累关节通常无原发性骨关节炎；②骨肥厚改变的严重程度较原发性骨关节炎严重；③关节周围邻近部位的肌腱、韧带附着点处病变严重；④钙化/骨化部位位于肌腱/韧带附着点而非关节部位。

Resnick等[18]通过长期的研究发现，DISH的临床及影像学异常表现的部位与典型骨关节炎的好发部位不同，包括肘关节、腕关节、踝关节以及肩关节。

DISH外周关节骨肥厚改变，对关节比邻结构产生影响，并使关节活动度减低[19]。外周肌腱端病（常表现为骨化），在DISH患者中很常见。通常病变较大、质地匀称、皮质清楚，好发于胫骨棘、足跟、髌骨及鹰嘴部位[19]。骨盆部位的肌腱端病尤要引起注意。有研究表明骶结节韧带、髂腰韧带、骶髂关节上部韧带及髂腰肌在小转子部位的插入点部位的骨化对于DISH有高度特异性[20]。

需要注意的是，有些情况下影像学表现与临床症状可能存在较大差异[21]。大多数情况下肩部疼痛与肩部骨肥厚的程度相关[22]。而Beyeler等[23]发现DISH患者肘关节受累程度与局部疼痛的关系并不密切。

关于DISH的脊柱受累及外周关节受累，目前大多数研究仅仅注重于其影像学表现，而DISH的影像学表现与临床表现之间的关系尚需引起广大研究者的进一步关注。

4 诊断

目前，DISH的诊断主要基于影像学评估。主要有以下三种诊断标准。

诊断标准一[17]：①至少有连续4个椎体的前外侧缘钙化或骨化；②椎间隙高度正常，无明显椎间盘退变；③无小关节僵硬，无骶髂关节侵蚀、硬化或融合；④广泛前纵韧带骨化。

诊断标准二[24]：①下胸椎连续3个椎体前外侧缘骨化或钙化；②无骶髂关节侵蚀或僵硬；③伴有骶髂关节周围韧带骨化或髂腰韧带骨化；④受累脊椎的椎间隙高度正常，无小关节僵硬。

诊断标准三[25]：①确诊标准：至少连续4个椎体前外侧缘前纵韧带连续性骨化（伴或不伴关节僵硬），主要发生于胸腰椎；椎间隙高度正常；无小关节僵直。②疑诊标准：2个椎体前外侧缘骨化并伴有双侧髌骨表面簇状增生、跟骨骨刺形成、鹰嘴部簇状增生。

第一、二种诊断标准的缺点在于排除了合并的任何退行性椎间盘疾病存在的可能，而在老年患者中不可避免的总有或轻或重的退行性椎间盘病变，因此第一、二种诊断标准过于绝对，存在一定的漏诊率；并且前两种诊断标准不包含对脊柱外关节病变的评估。而脊柱外关节的病变在第三种诊断标准中得到了体现。诊断标准不同，对于DISH的发病率的评估也便不尽相同，尚需进一步研究确定更为准确、全面、统一的DISH诊断标准。

1998年，Mata等[26]基于Resnick诊断标准提出了一套对DISH进行评估的记分系统，应用类别变量和连续变量，涵盖了对DISH患者脊柱以及外周关节的受累情况的评估。脊柱评估（根据颈、胸椎侧位X线片和腰椎正侧位X线片）：将每个节段划分为4类（类别变量）：无骨化、骨化不伴骨桥形成、骨化伴椎间隙不连续骨桥形成、骨化伴椎间隙连续骨桥形成。测量每个椎体上、下终板间骨化块的大小作为连续变量。外周关节评估方面，主要观察特定解剖部位的重要肌腱、韧带附着部位有无骨赘形成。这些特定的解剖部位包括：肩部（肱骨大结节，肩锁关节、喙锁韧带附着点、关节盂）、肘部（鹰嘴）、髋部（大转子、小转子、髋臼上下缘）、膝部（髌骨上下缘、胫骨粗隆、交叉韧带附着点）、踝部（跟腱附着点、距骨背侧、跟骨跖面）。而关于髂骨和坐骨的评估，主要观察骨盆前后位像上受累髂嵴长度占髂嵴总长度的比例。

5 鉴别诊断

5. 1 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）

AS和DISH均为具体病因不明的复杂性疾病，均可发生中轴骨的骨质增生和关节僵硬[17,27]。AS发病率较低的慢性炎症性疾病，患者起病较早，多发生于青春期晚期或成年早期，表现为脊柱慢性炎症性疼痛、脊柱强直、脊柱运动度减低，后期表现为姿势异常[28-30]。而DISH发病率较高，好发于中老年人，腰背痛不明显，脊柱活动度在一定程度上受限[28-30]。实验室检查，AS患者HLA-B27阳性率高达95%，疾病活动期多有血沉增快、C反应蛋白增高等炎性改变[31]；而DISH患者HLA-B27阳性率一般小于10%[32]。影像学表现，AS脊柱受累的特点表现为脊柱呈竹节样或方椎样改变、Romanus病变、韧带骨化、椎间盘炎、小关节硬化以及骶髂关节炎；DISH影像学上表现为韧带骨化厚而浓密，外缘呈波浪形，多以前纵韧带骨化为著，小关节和骶髂关节正常[29]。由于DISH患者可出现骶髂关节骨桥形成，因而通过X线鉴别DISH和AS并非良好选择。CT能很好地显示骶髂关节间隙及软组织钙化所致关节囊部位的骨桥，因而成为鉴别AS与DISH的有效方式[29]。DISH和AS患者受到轻微外力均易出现脊柱骨折，但二者脊柱骨折的发生部位却不尽相同，DISH患者脊柱骨折线多经椎体，而AS患者脊柱骨折线常常发生在椎间盘水平[33]。

5. 2 骨关节炎（osteoarthritis,OA）

脊柱受累方面，通常OA主要累及部位为颈椎和腰椎的下段，并伴有受累椎间隙变窄、椎间盘退行性变，无广泛前纵韧带钙化。而DISH患者脊柱病变节段主要位于胸椎，受累椎间隙高度不变，无明显椎间盘退变，通常伴有广泛的前纵韧带钙化。外周关节受累方面，OA主要病变在软骨，因而主要受累部位在负重关节，如膝关节、髋关节等；DISH外周关节受累常见部位为髋关节、掌指关节、肘关节、肩关节等非负重关节，且关节周围的骨质增生不会进入关节内[18,19]。

6 治疗

大多数DISH患者临床表现不明显，因而并未接受特殊治疗。DISH的病因并不清楚，因此目前的治疗方法都是经验性的。

治疗目的[8,34]：①缓解疼痛及关节僵直症状；②预防、减缓DISH的进展；③治疗相关代谢性疾病；④预防自发性、继发性并发症。

治疗方法：①一般治疗[34,35]：体育锻炼，减肥，低碳水化合物及饱和脂肪酸饮食，避免跌倒外伤，避免误吸。②对症治疗[8,34]：局部热疗，保护肌腱端部（可用棉垫及绷带），口服镇痛药、非甾体抗炎药，局部封闭治疗；局部注射麻醉剂/糖皮质激素；脊柱按摩、针灸等。③纠正代谢异常[4,34]：控制高血糖症和（或）高胰岛素血症（双胍类药物效果佳）；控制高尿酸血症；控制高血压（血管紧张素转换酶抑制、钙离子通道拮抗剂、α受体阻滞剂）等。④防治并发症[34,36,37]：警惕患者行气管插管术或上消化道内镜检查诱发的脊柱骨折；预防骨科术后异位骨化的发生（维生素K抑制剂、非甾体抗炎药、局部放疗）；DISH患者因骨质增生引起明显压迫症状者，应积极采取手术治疗。⑤治疗脊柱外伤后骨折[13,30,36]：对于DISH患者发生颈部外伤者，应在常规X线摄片的基础上加拍颈椎CT或MRI以除外颈椎骨折。对于稳定性、无神经症状的颈椎骨折，可以采用Halo Vest架固定；由于DISH患者椎体周围韧带异常，慎做牵引治疗以免加重神经症状；对于不稳定性骨折须行手术治疗。骨折内固定入路的选择需充分考虑到骨折的类型、骨折的部位、神经症状的有无及严重程度、骨质疏松的程度。由于前路手术可能面临正常解剖标志消失、中线结构被骨化块取代、术中可能进一步损伤已受骨化块压迫的气管和食管等一系列难题，因而前路手术与后路手术相比安全性较差。

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