前列地尔治疗Ⅳ期糖尿病肾病的疗效观察

陆 帅，王 娟

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的并发症，严重威胁患者的生命。DN的发生、发展是多因素综合作用的结果，发病机制非常复杂，其中遗传背景、代谢紊乱、肾血流动力学的改变、多种细胞因子以及氧化应激均起着非常重要的作用。氧化应激的活跃始终伴随着糖尿病[1]，其在致DN中的作用已受到高度关注。前列地尔是一种强抗氧化剂，国外有文献报道其可改善DN动物的尿蛋白[2-4]。本研究选择一组Ⅳ期DN患者，给予前列地尔治疗，观察其临床疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准和排除标准 入选标准：Mogensen Ⅳ期DN患者，即尿清蛋白≥300 mg/24 h。排除标准：(1)特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病患者；(2)原发性肾脏疾病、高血压、结缔组织病等其他因素引起的肾脏病患者；(3)反复尿路感染者；(4)有严重心、肝、肺疾病者；(5)吸烟者；(6)年龄<18岁或>80岁者。

1.2 一般资料 选取2011年2—12月在我院内分泌科住院的符合上述标准的DN患者78例，均为2型糖尿病。将入选患者采用随机数字表随机、单盲地分为对照组和前列地尔组。对照组38例，其中男20例，女18例；平均年龄(64±12)岁；平均糖尿病病程(16±6)年。前列地尔组40例，其中男22例，女18例；平均年龄(65±12)岁；平均糖尿病病程(15±7)年。两组患者的性别构成、年龄、糖尿病病程间有均衡性。

1.3 方法 两组患者入院后常规给予糖尿病饮食、运动，限制摄入饮食蛋白量为0.8 g·kg-1·d-1，并给予降血压、降血脂、降血糖治疗。待患者血糖、血脂、血压稳定1周后，前列地尔组另给予前列地尔(凯时，北京泰德制药有限公司生产)20 μg加入0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注，1次/d，7 d为1个疗程。

治疗前采用日本OLYMPUS自动生化仪检测两组患者的血脂(总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇)、糖化血红蛋白、血尿素氮及血肌酐，采用放射免疫法测定24 h尿清蛋白定量及血β2微球蛋白(β2-MG)；3个月后复查上述指标。

2 结果

2.1 两组患者各项观察指标比较 观察中两组患者均无病例脱落。治疗前两组患者血压、糖化血红蛋白、血脂、血尿素氮、血清肌酐、尿清蛋白定量、血β2-MG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后前列地尔组患者尿清蛋白定量、血β2-MG与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组治疗后其他指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患者治疗前后各项观察指标比较

注：β2-MG=β2微球蛋白；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2 安全性分析 前列地尔组有1例出现胃不适，经处理后好转。两组均未出现肝功能损害病例。

3 讨论

DN是长期高血糖导致细胞外基质(extrcellular matrix，ECM)沉积在肾小球系膜区，引起肾小球基底膜增厚、肾小球硬化，并出现蛋白尿、肾衰竭等，是当前终末期肾病(ESRD)的主要原因。其发病机制非常复杂，近些年来氧化应激的作用备受重视。高血糖状态及DN时产生过量的活性氧簇(ROS)大大超过机体的清除能力，表现为体内氧化应激的标志物如血及尿8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷、硝基酪氨酸、血清丙二醛、异前列腺素类化合物等均升高[5-6]。体内蓄积过量的ROS能够激活信号转导级联途径及转录因子，导致细胞内蛋白、膜脂质、核酸的氧化损伤，引起细胞的死亡以及包括肾脏在内的组织损伤。线粒体是产生ROS的重要器官，高血糖状态下ROS产生过多可能主要与线粒体功能紊乱有关。Brownlee[7]提出，线粒体电子传递链过氧化物产生过量是导致包括DN在内的血管损伤的共同机制，O2-生成增加可导致引起DN的晚期糖基化终末产物(AGEs)途径、多元醇途径、己糖胺旁路及蛋白激酶C(PKC)途径的激活，从而促使DN的发生与发展。

前列地尔主要成分是前列腺素E1(PGE1)，是一种作用很强的扩血管药物，可抑制血小板凝集，改善微循环。其机制是通过改变患者的血流动力学和血液流变学，增加肾血流量，抑制肾素-醛固酮系统活性，降低出球动脉阻力，减少肾小球内压上升[8]，从而使DN高灌注、高滤过状态得以改善，同时能抑制血栓素A2(TXA2)合成，抑制血小板凝聚及免疫复合物形成，扩张微血管，减轻高凝状态，防止肾小球内血栓形成，且有抑制抗体产生及炎性递质作用，从而减少蛋白尿及β2-MG排出。有研究报道应用PGE1治疗糖尿病并发症如DN、糖尿病足、糖尿病神经病变疗效显著[9]；残余肾单位的贮备功能越好，应用前列地尔的作用越明显[10]。传统剂型的前列地尔，因体内代谢很快，容易在肺内失活，需采用大剂量5 h 以上持续静脉给药，因此容易导致血管疼痛和全身不良反应发生[11]。而凯时是把PGE1包裹在0.2 μm脂微球内的新型靶向制剂，降低了在肺部时失活，维持了长时间的药效，给药量较传统明显减少。

本研究应用前列地尔治疗DN，结果显示能有效减少DN患者尿清蛋白量及β2-MG水平，且不影响血压、血糖等。由于这些作用，DN患者病情得以延缓或逆转。同时由于前列地尔能快速降低DN患者的蛋白尿，短期内改善肾功能效果明显，不良反应小，可用于治疗2型DN伴有蛋白尿、肾功能减退的患者，但对2型DN长期的肾保护作用需进一步研究和探讨。

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9 Prabhakar S，Starnes J，Shi S，et al.Diabetic nephropathy is associated with oxidative stress and decreased renal nitric oxide production[J].J Am Soc Nephrol，2007，18(11)：2945-2952.

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11 周方敏，来芳.前列地尔注射液联合丹参注射液治疗早期糖尿病肾病的临床观察[J].中国全科医学，2012，15(7)：2436.