鼻腔鼻咽部原发性无色素性恶性黑色素瘤临床病理学观察

刘芳 向华 杨烨 孙爱静

鼻腔鼻咽部原发性无色素性恶性黑色素瘤临床病理学观察

刘芳 向华 杨烨 孙爱静

恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）常见于皮肤，发生于鼻腔及鼻咽部黏膜者少见，根据瘤细胞浆中是否含有黑色素颗粒分为色素型恶性黑色素瘤（MMM）和无色素型恶性黑色素瘤（AMM）两类。由于AMM发病率低，临床表现无特异性，且在组织形态上有多样性，可误诊为多种良性和恶性肿瘤。本文对9例鼻腔/鼻咽部原发性AMM进行回顾性分析，旨在探讨AMM的临床病理特点及鉴别诊断，提高对该病的认识。

1 材料和方法

1.1 材料 收集绍兴市人民医院病理科2002-01—2012-12收治的鼻腔/鼻咽部AMM 9例，其中男4例，女5例，年龄57～80岁，中位年龄64岁。就诊时病程1～9个月，平均3.4个月。其中有慢性鼻炎病史3例。主要症状表现为不同程度的进行性鼻塞（6例），鼻出血（4例），鼻腔分泌物增多（1例）。临床检查病灶位于鼻腔7例，鼻中隔1例，鼻咽部1例。9例外观均呈菜花状、息肉状或结节状，少数呈周边隆起的溃疡状。色灰白，无可见的色素沉着。无皮肤和黏膜其它部位恶性黑色素瘤病灶及相关病史。7例接受了CT检查的患者均未发现鼻腔壁、鼻窦以及颅底骨质破坏或吸收，诊断提示“鼻腔新生物”（6例）、“鼻咽软组织肿块”（1例）。临床4例诊断“鼻息肉”、3例诊断“血管瘤”、2例分别诊断为“鼻咽癌”和“鳞癌”。临床资料完整，术后均经病理证实。

1.2 方法 标本均经10%中性甲醛固定，常规石蜡包埋切片，HE染色。免疫组织化学染色采用EnVision二步法，所用一抗（S-100蛋白、Vimentin、Melan-A、HMB45、CK-pan、EMA、LCA、CD138、CgA、Syn以及Actin和Desmin）均购自DAKO公司。PBS代替一抗作为阴性对照。

1.3 结果判定 以肿瘤细胞胞质内有棕色颗粒为阳性细胞。

2 结果

2.1 病理检查

2.1.1 巨检 送检标本为破碎组织，灰白、灰红或两者混杂。

2.1.2 镜检 肿瘤由上皮样细胞、梭形细胞和（或）浆细胞样细胞组成，呈弥漫性或松散巢状排列。7例肿瘤细胞的胞质内未见黑色素，2例仅见极少量黑色素。以上皮样细胞为主7例，肿瘤细胞围绕血管生长2例，肿瘤细胞侵犯黏膜被覆上皮1例。瘤细胞大小中到大，核浆比高，核多形性明显，6例可见单个核仁，其中2例呈典型的嗜酸性大核仁。肿瘤周围出现明显的淋巴细胞反应2例，1例可见黏液样基质。肿瘤细胞坏死常见，尤以血管外皮瘤或假乳头样生长方式时明显（图1）。

2.2 免疫组化 全部病例S-100蛋白、Vimentin和Melan-A阳性（阳性率100%），8例HMB45阳性（阳性率88.9%）（图2）；不表达CKpan、EMA、LCA、CD138、CgA、Syn、actin和Desmin。

图2 免疫组化染色[（10×20放大）肿瘤表达Melan_A、HMB45、S-100以及Vimentin（分别为图A、B、C及D）]

除2例患者在活检确诊后放弃治疗外，其余7例患者在活检后4～8d进行肿瘤切除手术，其中4例在术后补充了放疗和（或）化疗。随访6例，2例放弃治疗者在活检后2个月及8个月后死于肺转移和全身骨骼转移；3例肿瘤切除术后5、15及26个月死于脑转移、骨骼转移或肺转移；1例存活超过5年，随访中；3例失访。

3 讨论

AMM是一种较为罕见的肿瘤，据报道其在美国和意大利占恶性黑色素瘤的1.8%～8.1%[1-2]，在日本占恶性黑色素瘤的4%[3]。国外对鼻咽/鼻腔部的AMM报道少见，一宗对115例鼻咽/鼻腔部恶性黑色素瘤的研究中38例为AMM（33%），且与多数文献报道AMM预后差于色素性MM不同，该组病例中有无色素与预后无关[4]。吴贻平等[5]的研究中，32例鼻腔恶性黑色素瘤中14例（44%）含少量色素或不含色素；吴秋良等[6]的研究中47例鼻咽/鼻腔恶性黑色素瘤中39例（83%）含少量色素或不含色素。本组14例鼻咽/鼻腔部原发性恶性黑色素瘤中9例为AMM（64%）。可见国内鼻咽/鼻腔部位原发性AMM发病率较国外高，这可能与地区或人种差别有关。

关于鼻腔黏膜原发性MM的来源，目前认为来自鼻腔呼吸道内的黑色素细胞或异位的外胚层原始黑色素形成细胞[7]。一般认为若无恶黑病史、全身其他部位的皮肤和黏膜没有恶黑病变即可考虑为原发。导致痣细胞或黑色素细胞恶变的原因尚不清楚,可能与紫外线照射、种族、性激素、免疫功能低下、外伤、局部长期刺激、病毒感染等有关。在原发和转移性黑色素细胞病变中经常可以遇到色素沉着发生改变。本组病例均无恶黑病史和全身其他部位的皮肤、黏膜恶性黑色素瘤病变，所以最终诊断为原发性无色素性恶性黑色素瘤。

鼻咽/鼻腔部原发性AMM组织学形态多样，缺乏特异性，既可像癌又可像肉瘤，因此需要与包括癌、肉瘤以及淋巴瘤在内的多种肿瘤鉴别。免疫组织化学染色检查对诊断很有价值，尤其是S-100、HMB45和Melan-A 3种抗体[5,8]。S-100在诊断MM时敏感性达97%～100%，但特异性为75%～87%[8]。Melan-A是一个敏感性和特异性都很高的标志，尤其对皮肤恶性黑色素瘤及其转移灶，但在非皮肤恶性黑色素瘤中不及HMB45[9]。研究表明Melan-A存在于Ⅰ～Ⅱ期黑素小体，而HMB45与Ⅱ期黑素小体反应[10]。在本组9例AMM中Melan-A阳性表达率高于HMB45，可能与AMM主要含早期黑素小体有关。值得注意的是少数AMM也可同时表达上皮性标记CK及EMA，提示上皮标记阳性不能排除恶黑的诊断[5]。因此组织学形态与免疫组织化学染色相结合对诊断AMM十分重要。

鼻腔/鼻咽部原发性AMM患者多因不同程度的鼻塞、出血而就诊，体检发现鼻腔或鼻咽部位新生物。由于缺乏色素，因此外观呈灰白色或粉红色，临床往往诊断为癌、息肉或炎症等其他疾病，需要组织学活检经病理诊断。同时AMM通常被认为恶性程度高于普通MM，预后更差[11-12]。本组7例患者术前均进行了活检，尽管术后积极治疗5年生存率为16.7%。

鼻腔/鼻咽部位原发性AMM主要应与以下疾病鉴别：（1）低分化鳞状细胞癌：是鼻窦癌最常见的组织学类型，细胞呈巢团状排列，伴有不同程度的角化，免疫组织化学表达上皮性标记如角蛋白和上皮细胞膜抗原；（2）鼻咽非角化性癌：HE形态学与AMM相似，肿瘤细胞成巢或散布于炎症细胞间，细胞核空泡状，可见单个嗜酸性核仁，但有的病例部分区域可见到原位癌成分，并且免疫组化表达角蛋白和上皮细胞膜抗原；（3）恶性淋巴瘤：表达淋巴细胞相关的标记。（4）髓外浆细胞瘤：肿瘤细胞弥漫分布，胞质丰富，细胞核大，可见单个小核仁，肿瘤细胞表达EMA、CD38及CD138抗原。

鼻腔鼻咽部位原发性AMM在治疗上首选手术治疗，因为首治患者颈淋巴结转移率很低（5.2%），一般不建议进行颈淋巴结清扫[4]。随着现代肿瘤免疫学的迅速发展，针对恶性黑色素瘤发生、发展和转移机制所进行的免疫疗法（主要采用的是细胞因子）已成为近年来研究的热点。目前最广泛应用的细胞因子是干扰素和白介素-2。干扰素和IL-2单独应用或与化疗联合应用对皮肤MM有明显疗效，但不能提高黏膜部位MM的生存率或局部复发率。现在不少诊疗单位将化疗结合免疫治疗应用于有系统性疾病的患者，但真正将免疫治疗用于临床还有一系列问题需要进一步深入揭示和研究[13-14]。虽然国内有学者认为冷冻活检在鼻腔、鼻咽部恶性黑色素瘤中是一种诊治结合的好方法，可防止因活检而引起病变加速发展或转移[6]，但AMM在术中冰冻时明确诊断困难，因此并不一定有效。笔者认为，肿瘤较小时应一次性整个切除送检，一旦确诊立即进行适当的治疗；即使做了活检也应尽量缩短活检与手术的时间间隔，以期提高患者术后生存率。

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2012-08-29）

（本文编辑：杨丽）

浙江省医学重点学科计划支持项目（GJSX-010-004）

312000 绍兴市人民医院病理科（刘芳、杨烨、孙爱静）；浙江大学医学院附属第一医院病理科（向华）

孙爱静，E-mail：sun_aijing@hotmail.co.jp