麝香保心丸联合丁苯酞对急性脑梗死患者短期预后及复发的临床观察

祝岱军

麝香保心丸联合丁苯酞对急性脑梗死患者短期预后及复发的临床观察

祝岱军

目的探讨麝香保心丸联合丁苯酞对急性脑梗死患者短期预后及复发的临床疗效。方法采用区组随机方法，将92例急性脑梗死患者分为3组：麝香保心丸联合丁苯酞治疗组（联合组）32例，丁苯酞治疗组（丁苯酞组）30例，常规治疗组（对照组）30例。观察并比较21d后3组患者的美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）、Barthel指数（BI）和90d改良Rankin量表评分（mRS），以及12个月复发率。结果21d后联合组NIHSS[（10．21±2．67）分]优于丁苯酞组[（11．34±2．53）分]及对照组[（12．62±2．71）分]，差异有统计学意义（F=6．46，P=0．0024）；联合组BI[（53．8±10．2）分]优于丁苯酞组[（48．4±12．2）分]及对照组[（46．9±11．1）分]，差异有统计学意义（F=3．30，P=0．0416）；3组患者90d的mRS 0～1分（χ2=1．9781,P=0．3719）和2～3分（χ2=0．8861,P=0．6421）构成差异无统计学意义，4～5分（χ2=7．2356,P=0．0268）构成差异有统计学意义；12个月复发率[20．9%（6/29）、40．7%（11/27）、59．3%（16/27）]差异均有统计学意义（χ2=8．7004，P=0．0129）。结论麝香保心丸联合丁苯酞能更好地改善急性脑梗死患者短期预后、减少复发。

急性脑梗死 麝香保心丸 丁苯酞 预后 复发

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the efficacy of Shexiang Baoxin Pill(SXBXP)combined with butyphthalide in treatment of acute cerebral infarction(ACI)．MethodsAccording to stratified random method,92 ACI patients were divided into three groups:SXBXP with butyphthalide group(combination group,n=32),butyphthalide group(n=30),and conventional therapy group (n=30)．NIH Stroke Scale(NIHSS),Barthel Index(BI)at d21,Modified Rankin Scale(mRS)at d90 were measured and recurrence rate at 12 months was recorded．ResultsAt d21 the NIHSS score in combination group was lower than that other two groups (F=6．46,P=0．0024)．There were statistical differences in Barthel Index among three groups(F=3．30,P=0．0416）．There were no statistical differences in mRS grade 0 to 1(χ2=1．9781,P=0．3719)and mRS grade 2 to 3(χ2=0．8861,P=0．6421)at d90;while there was significant difference in mRS grade 4 to 5（χ2=7．2356,P=0．0268）among the three groups．The recurrence rates in 12 months were 20．9%(6/29),40．7%(11/27)and 59．3%(16/27)in 3 groups respectively(χ2=8．7004,P=0．0129)．ConclusionShexiang Baoxin Pill combined with butyphthalide therapy can improve the short-term prognosis and reduce the replase rate for patients with acute cerebral infarction．

溶栓和神经保护治疗是传统的脑梗死的两大干预策略。由于脑血管病的根本病变是血管病变，现在血管保护治疗也已成为脑梗死的另一大治疗重点。麝香保心丸在临床上已广泛应用于心血管疾病的治疗，且近年来有研究发现该药还具有血管保护作用[1-3]。丁苯酞作为国家级新药，也已有研究证实有血管保护及促进血管再生等作用[4]。本研究观察了麝香保心丸联合丁苯酞对于改善急性脑梗死患者的近期预后的效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2009-02—2012-03本院住院的急性脑梗死患者92例。均于72h内经头颅CT检查证实为急性脑梗死；均符合1995年第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准[5]及2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南[6]中的诊断标准；既往可有卒中病史，但未残留明显神经功能缺损；无意识障碍或吞咽困难（洼田氏饮水试验＜3级）；本研究经岱山县第一人民医院伦理委员会批准，所有受试者签署了知情同意书。采用区组随机的方法，将92例急性脑梗死患者分为3组。其中麝香保心丸联合丁苯酞治疗组（联合组）32例，丁苯酞治疗组（丁苯酞组）30例，常规治疗组（对照组）30例。3组患者的性别、年龄等基线资料的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。排除脑出血及其他部位严重出血倾向、心房颤动、短暂性脑缺血发作、循环衰竭、严重的内分泌和代谢性疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、慢性心肺功能不全、严重的肝肾功能障碍以及入院1周内死亡的患者。

表1 3组患者基线资料的比较

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 根据2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南[6]所推荐的方法，对照组采取阿司匹林肠溶片（德国拜耳公司）100mg 1次/d，辛伐他汀片（默沙东公司）20mg 1次/d，其中复方丹参注射液（广东博罗先锋药业集团）16ml加0.9%氯化钠溶液500ml 1次/d，共20d，之后复方丹参滴丸（天津天士力制药股份有限公司10丸，3次/d），辅以改善脑循环及代谢及其他对症支持治疗。丁苯酞组在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊（石家庄药业集团）0.2g/次，3次/d，每月连续服用10d，共12个月。联合组在丁苯酞组基础上加服麝香保心丸（上海和黄药业公司）2粒/次，3次/d，持续口服12个月。

1.2.2 观察内容 （1）神经功能评价：于3组患者入院21d和出院90d时进行评价。评价指标包括NIHSS、Barthel指数（BI）和出院90d时改良Rankin量表评分（mRS），均由专人负责评定完成。（2）预后：对3组患者每月门诊或至其家中随访1次，共12个月，了解服药情况及不良反应；根据病情每2个月复查血常规、肝肾功能；每3个月评价随访终点，包括：脑及其他重要系统出血，严重肝肾功能障碍。

1.3 统计学处理 采用SPSS 11.0统计软件，计量资料以表示，3组间的比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 3组患者入院21d时NIHSS评分、BI的比较 见表2。

表2 3组患者21d时NIHSS评分、BI的比较

由表2可见，入院21d时NIHSS评分以联合组最低，丁苯酞组次之，对照组最高，差异有统计学意义（P＜0.01）。BI以联合组最高，差异有统计学意义（P＜0.05）。2.2 3组患者随访结果 出院90d时mRS，联合组、丁苯酞组和对照组分别有2例（6.3%）、2例（6.9%）和1例（3.3%）失访，3组失访率的比较差异无统计学意义（χ2= 0.3646，P＞0.05）；随访至12个月时，联合组有1例已于6个月时出现脑出血而终止治疗。丁苯酞组有1例已于1个月时出现胃溃疡出血而终止治疗，对照组有1例已于9个月时出现脑出血而终止治疗，于1个月时死于肺炎终止治疗。3组患者均未见严重肝肾功能障碍。

2.3 3组90d后的mRS构成比较 见表3。

由表3可见，3组间90d后mRS=0～1分及mRS=2～3分，构成比较差异无统计学意义（P＞0.05）；3组间90d后mRS=4～5分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2.4 两组12个月脑梗死复发率比较 12个月后联合丁苯酞组剩29例，复发率为20.9%（6例），丁苯酞组剩27例，复发率为40.7%（11例），对照组剩27例，复发率为59.3%（16例），其中联合组12个月复发率最低，丁苯酞组其次，对照组最高，3组间比较差异有统计学意义（χ2=8.7004，P=0.0129）。

表3 3组患者随访90d后的mRS构成的比较[例（%）]

3 讨论

随着经济的发展，人们生活条件和生活方式的明显改变，加之人口老龄化，目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病。据卫生部统计中心发布的人群监测资料显示，城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在90年代后期也升至第二位[7]，其中脑梗死尤为多见，并以其高发病率、高病死率、高致残率成为严重影响人民生命健康的重大疾病之一。目前溶栓和神经保护是脑梗死干预的两大策略。溶栓治疗因时间窗的限制、治疗率过低、出血并发症等等因素日渐陷入窘境。针对脑血流阻断导致的能量代谢衰竭、细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性、自由基、炎症损伤以及细胞凋亡等造成一系列级联损伤采取的神经保护剂治疗疗效不确切，因此迫使我们寻找新的治疗途径以更好地完善相关治疗并加强预防。

脑特殊的结构及生理功能使其代谢极其旺盛，需依赖持续的血液供应才能维持正常的神经功能。血管作为生物学功能的管道系统是维持有效血液循环的关键之一，其中微循环特别是毛细血管作为交换血管其基本功能是物质交换以维持体内细胞的生理功能，其结构和功能的完整性是有效血液供应的保证[8]，尤其在脑循环中。有研究表明脑缺血再灌注早期微血管即出现损伤[9]，血管壁通透性增加，血脑屏障开放，当缺血再灌注时可导致血液成分局部外渗，加重脑水肿或引起脑梗死出血性转化，因而保护缺血区微血管包括血脑屏障结构及功能完整性作为恢复血液供应的首要条件，也成为脑梗死血管保护的首要方面[8]。有研究表明在局部脑血管闭塞后，24h内其内皮细胞即开始大量增殖，72h缺血区有新生的毛细血管[10]，其新生的范围和程度关系到半暗带血流的改善，影响神经元生理功能的恢复，微血管的密度与脑梗死患者的生存时间可能存在正相关[11]；此外，血管内皮的损伤与修复，发生在动脉粥样硬化病理过程的各个阶段[12]，内皮的修复对于防止动脉粥样硬化的发生至关重要。近年来，循环内皮祖细胞在血管内皮损伤的修复作用中已经引起重视，目前认为该细胞的数量及功能是反映血管功能的生物标志[13]，如何增加该细胞数量并改善其功能，促进患者内皮修复和血管新生，为改善动脉粥样硬化患者治疗效果提供了一种新的治疗策略。因此，脑梗死作为脑血管病，如何更好地保护缺血区微血管结构及功能完整性、促进治疗性血管新生、改善血管内皮功能、稳定脑血管粥样硬化斑块以及其他如侧支循环的有效开启从而改善预后、减少复发，给我们提供了新的思路，并迫切摆在我们面前。

有研究证实麝香保心丸能够显著改善血管内皮祖细胞功能及促进分泌一氧化氮[1]，具有较明显的促血管生成活性，可通过促进微血管内皮细胞形成管腔结构，促进新生血管形成[2]，抑制斑块内新生血管的生长，减少斑块内胞外基质的降解[3]，稳定斑块，发挥血管内皮保护及促进治疗性血管新生，从而更好地改善脑梗死预后、减少复发。再者，已有研究证明丁苯酞可以促进血管内皮细胞在缺氧条件下缺氧诱导因子-1α的表达和在细胞核内的聚集，从而增加下游血管内皮生长因子（VEGF）的表达，并保护血管内皮细胞免受缺氧损伤，血管内皮细胞分泌的VEGF可作为细胞自身的VEGF抗体，促进血管再生和血管形态功能的保存，最终达到预防和治疗脑卒中的作用[4]。本研究侧重于从血管保护角度如何更好改善脑梗死患者神经功能缺损及近期预后，减轻残疾，预防复发。本研究中21d后联合组NHISS评分改善最显著，丁苯酞组次之，对照组改善最少，证实麝香保心丸联合丁苯酞能更好改善卒中后神经功能，具体机制可能与麝香保心丸、丁苯酞能保护缺血区微血管结构及功能完整性、促进治疗性血管新生、改善血管内皮功能等有关。本研究中21d的BI研究组评分最高，3组差异有统计学意义，提示日常生活活动能力与神经功能恢复相关，并提示在指南[6]基础上联合麝香保心丸与丁苯酞治疗能更好地改善脑梗死患者21d的日常生活活动能力。本研究随访90d的mRS提示：对照组中-重度残障比例偏多，多于丁苯酞组及联合组，后两组能部分获益，联合组获益最多，提示此项研究能减轻卒中后患者的残疾程度；轻度残障3组比较，联合组比例最多，丁苯酞组次之，对照组最低，提示联合组获益最多，但无统计学差异，具体原因考虑可能样本不够大，最好需大样本临床观察以证实。本研究12个月脑梗死复发率比较：联合组脑梗死复发率最低，差异有统计学意义，提示联合治疗能更好地降低脑梗死复发，具体机制：一方面可能与麝香保心丸保护血管内皮细胞，促进治疗性血管新生，稳定斑块及抑制血管炎症反应，延缓动脉粥样硬化进展有关[14-15]；另一方面可能与丁苯酞保护血管内皮细胞免受缺氧损伤，促进血管再生等相关。

近年来关于麝香保心丸等冠心病血管保护层面的研究不断扩展。心脑血管病有着共同的病理生理基础。麝香保心丸联合丁苯酞能更好地改善近期预后，减轻残疾，预防复发。但因样本含量少，还需更大样本的临床观察以进一步论证。

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Shexiang Baoxin Pill combined with butyphthalide in treatment of patients with acute cerebral infarction

Acute cerebral infarction Prognosis Shexiang Baoxin PillButyphthalide Replase

2012-10-15）

（本文编辑：杨丽）

316200岱山县第一人民医院神经内科