女性围绝经期健康大讲堂（之二十）雌激素与女性老年痴呆症的预防和治疗（上）

□文 颜嘉楣

老年痴呆症（AD）是一种获得性、进行性高级神经功能活动障碍类智能损害综合征，是一种以临床和病理为特征，以大脑皮层颞叶和额叶萎缩为主的进行性退行性神经疾病。临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，即在没有意识障碍的状态下，语言、记忆、思维、分析判断、视空间能力、情感、情绪人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）等方面出现障碍，病程可长达数年至数十年。

女性老年痴呆症的流行病学研究

随着社会的稳定，人类精神文明和物质文明的不断提高，人的寿命逐渐延长，老年人口不断增加，世界各国老年痴呆的发病率逐年增加，在欧美等发达国家，位居神经科疾病第一位的中风已逐渐被痴呆所取代。因国家不同、区域不同、种族及生活条件、习惯不同，各地方的发病率也不尽相同。流行病学调查表明：65岁以上老年痴呆患病率为3%～8%，80岁以上患病率则增加到30%或更高。权威调查显示，目前我国痴呆病人已超过600万人，预计到2025年将增加至1009万人。老年痴呆患者平均生存期为5.5年，该病已成为现代社会老年人的主要致死疾病之一。

老年痴呆症的高发群体主要为高龄老人和女性群体。老年痴呆的发病随着年龄的增长而呈增高趋势，60岁以上发病率为5%，80岁以上为20%。血管性痴呆以75岁以下的老年人居多，在患病人群中，女性明显多于男性。男女病人比例为7∶26，绝经期早的妇女发生率高，绝经期晚的妇女发生率低。妇女一过60岁，老年性痴呆的发生率上升得很快，这可能与女性绝经后失去了雌激素的保护有关。

另外，有脑部疾病或损伤病史者，如帕金森病、脑肿瘤、脑炎者，易继发老年痴呆。

家族中数代有老年性痴呆病人者易患此病。老年性痴呆的发病常具有家族聚集性，据统计，在患有老年性痴呆的家族中，近亲的发病率为一般人群的4倍之多。

长期大量饮酒、长期服用抗焦虑药和抗痉挛药物等或一氧化碳中毒，可能也与老年痴呆的发病有关。

丧偶、独居、情绪抑郁者，这些老年人与外界交流少，老年性痴呆的发病率也会增高。

主要临床表现与临床分型

情感障碍：早期患者情绪易激动，有欣快感；后期表情呆板、注意力迟钝。

智力减退：开始表现为短期内出现思维迟缓，变得喜怒无常，不集中、兴趣缺乏、反应淡漠、做事马虎。记忆力逐渐减退，并逐步加重，越是近期的事情越记不牢，严重的会记不住亲友的姓名，随后远期记忆力也丧失，最终发展为连自己的姓名、年龄、家人都遗忘。并常伴有计算力下降，同时有定向力障碍（出门不知回家路线，如厕完毕不知如何回卧室）。联想困难，理解力减退，判断力差。

语言能力降低：常常词不达意，难以进行语言交流。

外貌改变：显得老态龙钟，满头白发，齿落嘴瘪，瞳孔反应迟钝，生理反应迟缓，躯体弯曲，步态蹒跚。

行为改变：常出现幼稚行为，强迫行为，无目的行为，例如翻箱倒柜，乱放东西；爱藏废物并将其视作珍宝；不注意个人卫生习惯，衣脏不洗，晨起不漱；动作日渐减少，端坐一隅，呆若木鸡；不能照料自己生活，甚至不能自己吃饭，大小便失禁，形似植物人状态。

其他表现：体重减轻、口齿含糊、失语、以及各种失用、失认、失算症、书写困难等，最终认识能力可全部丧失。

老年痴呆因起病隐匿，治疗效果差，严重危害老年人的身心健康，不仅给社会和家庭带来了巨大的经济负担，还会给家属和直接照料者带来严重的身心压力，主要表现为以下几种类型。

单纯型：最常见，以上述痴呆症状为主。

抑郁症：常表现为对自己身体过分关心，而情绪低落。

躁狂—夸大型或称早发型：言语初为冗长，夸夸其谈，情绪兴奋，常伴虚构与夸大，但晚期可转为内容贫乏与重复，最终只能讲些单调而令人费解的单字。

幻觉妄想型：半数以上的本病患者具有各种妄想，最多见者为继发于记忆缺损的损失妄想，其次为嫉妒、疑病、影响、被害、夸大及诉讼等妄想，大多数妄想不固定，内容贫乏、片断，但尚接近现实。

早期患者可出现在近期记忆、定向、感知、语言和完成复杂步骤工作能力的减低，在个人爱好、读书、外出参与社会活动上花费的时间减少；中期患者出现行为和人格的改变，心理症状如抑郁、焦虑较明显；晚期患者大多数功能丧失，时空定向力和其他智能明显受损，呈现明显痴呆，并逐渐出现椎体或椎体外系运动痉挛。

病因学研究

老年痴呆症的病因是多种多样的，主要表现在以下几个方面。

家庭聚集性：40%的患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传及多基因遗传，有人提出遗传学说（或基因学说），认为和Down综合征一样，在第21对染色体上均有淀粉样变性基因。

环境因素：环境因素分为铝的蓄积和病毒感染。铝的蓄积，铝与核内的染色体结合后影响到基因的表达，铝还参与老年斑及神经纤维缠结的形成。故有学者提出“铝中毒学说”。病毒感染，已发现许多病毒感染性疾病可发生在形态学上类似于AD的神经纤维缠结和老年斑的结构变化。

免疫系统机能障碍：老年人随着年龄的增长，AD患病呈明显增高，而增龄与免疫系统衰退、自身免疫性疾病增加有关。

神经递质学说：AD病神经药理学研究证实AD患者的大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶活性降低，直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能以及5-HT、P物质减少。

老年痴呆症的主要病理变化：病理解剖可见大脑半球皮质弥漫性萎缩，重量较正常大脑轻20%以上，或＜1000g。脑回变窄，脑沟增宽，以颞、顶、和前额叶最明显。枕叶、运动和感觉皮质受累较少。脑室扩大，尤以侧脑室颞角明显，海马萎缩明显。AD的组织学病理改变包括：老年斑（SP），由β淀粉样蛋白等细胞外沉积物及残存神经元突起组成，形成直径50～200mm球形结构，嗜银染色下形似菊花。老年斑附近有大量胶质细胞增生等免疫炎性反应。主要分布于颞顶叶皮质、海马、杏仁核等处；神经原纤维缠结（NFTs），主要组成成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau，这种tau蛋白以聚集的双螺旋丝存在。NFTs在AD患者脑中数目多，分布广，其数目和分布直接影响痴呆的严重程度；神经元丢失伴胶质细胞增生。广泛神经元丢失，代之以星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生；神经元颗粒空泡变性；淀粉样蛋白血管病。前三条为是AD特征性的三大病理改变。

诊断标准和辅助检查

老年痴呆症的诊断标准为，智力检测证实痴呆；至少有两项识别功能障碍；记忆及识别障碍进行性加重；无意识障碍；40～90岁起病；无其他躯体或脑部疾病能解释上述病情。

实验室检查多无明显改变；脑电图可见非特异性的弥漫性慢波，α波节律变慢、波幅变低；严重者，双侧可同步发放0.5c/s的尖波。脑血流图示，大脑皮质的局部脑血流量减少，脑氧代谢率下降。CT扫描或MRI常显示不同程度的脑室扩大和皮质萎缩、脑沟变宽。

雌激素与女性老年性痴呆的关系

专家们早就注意到老年痴呆症病人中女性的发病率要高于男性的发病率，其中部分原因固然是女性的平均寿命要比男性长，但更重要的原因则是与妇女绝经后，随着卵巢的快速萎缩，功能衰退，雌激素水平很快降低有关。最新研究证实，人类的大脑也属于雌激素作用的靶组织，大脑中有广泛的雌激素受体，雌激素水平与老年性痴呆密切相关。妇女大脑中雌激素含量越低，老年痴呆症发病的可能性越大。

研究结果证实，采用雌激素替代疗法的妇女老年痴呆症发病率比较低。目前在国内外，绝经后的妇女已开始服用雌激素以预防老年性痴呆，或用于延缓病程和改善症状。据最近报道，采用雌激素治疗的绝经后的妇女老年性痴呆症发生的危险下降了40%，尤其对于一些语言能力障碍、认知能力差的妇女有明显的效果。科学工作者还用仪器测定了绝经后妇女的脑血流，发现使用雌激素的这些妇女大脑、小脑都有明显的血流增加。血管因素是造成老年性痴呆的重要原因之一，因此，认为雌激素使脑血流量增加是改善老年性痴呆的治疗机制。正确使用雌激素药物（如经皮肤补充“意泰丽”），能够有效地预防和降低妇女老年性痴呆的发生。

雌激素预防女性老年痴呆的机理

雌激素主要由卵巢产生，它与孕激素共同维持女性的生殖周期及生理特征，目前临床上主要用于治疗某些妇产科疾病。然而近年来的研究表明，雌激素的作用已远远超出生殖功能的范畴，雌激素是神经系统中一种重要的信号分子，能影响神经系统的结构和功能，雌激素在神经系统的发育和维持正常方面具有促进神经元存活、生长、修复、再生和髓鞘、神经触突形成的重要作用。近来大量研究表明17β雌二醇具有保护神经细胞、防止神经细胞死亡和神经退化的作用，促进神经生长、发育、可塑性、神经递质合成的作用，还具有维持脑内胆碱能系统的功能。特别是雌激素在中风、老年性痴呆、帕金森病等中枢神经系统退行性疾病以及脊髓、坐骨神经损伤、急性脑出血、脑缺血、神经外伤等方面备受关注。雌激素还可以改变载脂蛋白E的水平，增加脑血流量及糖的利用。β淀粉样蛋白的神经毒作用主要表现是诱导神经元的死亡、胞内钙超载、自由基产生、活化小胶质细胞释放细胞因子和抑制胆碱能神经的功能等。在绝经后妇女雌激素减少加速β淀粉样蛋白的沉积诱发和加重AD的危险。雌激素具有抗氧化、减少淀粉样蛋白对脑细胞的损伤，可预防和推迟老年痴呆的发生，降低老年性痴呆的发生率。