绿茶摄入对乳腺癌发病风险影响的Meta分析

任国峰，杨俊峰

(中南大学公共卫生学院，湖南 长沙 410078)

乳腺癌是世界范围内仅次于肺癌的最常见恶性肿瘤，其发病率占所有癌症的10.4%，是20～59岁妇女死亡的主要原因[1]。近年来乳腺癌发病率在全世界范围内呈逐年上升趋势，2008 年全球共有458400 名妇女死于乳腺癌(占妇女总癌症死亡人数的14%)[2]。流行病学研究发现不同国家和地区之间存在着差异，中国、日本等亚洲国家的乳腺癌死亡率较美国及欧洲国家低[2]。饮茶习惯正是东亚国家饮食结构的突出特点。茶多酚是一类存在于茶叶特别是绿茶中的多羟基酚类化合物的混合物，其主要组分为儿茶素类(黄烷醇类)、黄酮及黄酮醇类和花色素类等多种化合物[3]。许多研究已证实茶多酚有抗突变、抗炎、抗病毒和抗氧化等多种生物学活性和药理效应，动物实验还显示饮茶具有降低化学诱癌剂诱发肺、食管、胃、肝、肠、皮肤、乳腺等部位肿瘤危险性的作用[4-6]。一项日本人群队列研究结果显示，与每天饮绿茶3杯以下者相比，每天饮绿茶10杯以上者罹患肿瘤的危险性显著下降(OR=0.59，95%CI：0.35～0.98)[7]。国内两项病例对照研究结果也显示，饮茶与乳腺癌发生之间呈负相关[8-9]。与此相反的是，对西方妇女饮食习惯的调查研究结果多认为饮茶与乳腺癌之间没有关系[10]。由于国内外关于饮茶和乳腺癌关系的流行病学研究结果存在较大差异，至今难以获得可信度较高、较为统一的结论。本研究旨在运用Meta分析评估绿茶摄入对乳腺癌发病风险的影响。

1 材料与方法

1.1 资料来源

以茶多酚(tea polyphenol)、茶叶(tea)和乳腺癌(breast cancer)为主题词及关键词联合检索 Medline、Pubmed、Embase、CNKI 数据库和万方中文数据库，收集国内外近16年来(1996年1月～2011年12月)公开发表的绿茶和乳腺癌发病风险的有关文献。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：1) 观察终点是乳腺癌的发生，而并非复发；2)各文献研究假设及研究方法相似，数据完整，对茶多酚的摄入量、血清水平等有具体的说明；3)有“病例数和队列人数/人年数” 或“病例组和对照组人数”，且文中直接提供或者有足够的数据计算比值比(OR值)或相对危险度(RR值)及其95%可信区间(95%CI；4)汇总后的结果可以用相应的统计学指标表达；5)各个研究之间不能直接相关，对于重复研究数据的文献，仅选择其中最新且规模最大的一篇。

排除标准包括重复发表，乳腺癌复发研究，数据不完整、未提供摄入量或暴露水平而无法利用的文献，不能提取可供统计分析的数据、无法计算OR/RR值的研究，未对混杂因素进行校正和处理的研究等。

1.3 绿茶摄入水平的估计

入选文献对于绿茶的摄入水平主要通过日常饮茶情况以及内暴露水平进行估计。如果原文献提供的是茶叶使用量，但单位不同，例如：g/月、两/周、斤/年等，则将原始数据计算并统一转换为g/月，根据每个月茶叶的使用克数来估计绿茶的摄入量；如果文中提供的是每日饮茶次数/杯数、是否有经常饮茶的习惯等数据，则统一选择每日饮茶杯数估计摄入水平；如果研究中没有直接提供饮茶量，而是提供了血清茶多酚水平，则根据该水平估计绿茶的摄入量。

1.4 统计分析

按Meta 分析的要求整理数据，建立数据库，并核校数据。采用优势比Q检验法，对研究资料进行齐性检验，如一致性较好(P＞0.10)，采用固定效应模型进行分析；否则认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型(D-L法)进行分析。使用I2作为定量衡量各项研究间异质性的指标，计算公式为I2= [(Q– df) /Q]×100%，其中Q是卡方检验的统计值，df 是其自由度。运用荟萃分析专用软件RevMan 5.1进行统计分析，计算RR值或OR值及其95%CI，并绘制森林图。通过亚组分析来评估研究中绝经状态等各种因素的影响，采用漏斗图和Egger直线回归法估计文献的发表偏倚。

2 结果与分析

2.1 文献检索概况及信息提取

根据文献纳入与排除标准，共检索符合入选标准的文献10 篇[8,11-19]，其中国内文献1篇，国外文献9篇。3篇为队列研究(cohort study)，5篇为病例对照研究(casecontrol study)，2篇为巢式病例对照研究(nested casecontrol study，NECC)。纳入的关于绿茶摄入和乳腺癌发病风险关系的文献发表时间为1999—2010年，共包括12144名乳腺癌病例，5项前瞻性研究的随访时间平均为10.4年(范围：7.3～13年)，病例对照研究中4项为全人群资料，1项为医院资料(Zhang Min)，亚洲人群的绿茶摄入量高于西方人群的摄入量。各项研究的基本特征见表1。

表1 10篇纳入研究文献的基本特征Table 1 Characteristics of 10 publications selected for analysis

2.2 绿茶摄入与乳腺癌发病风险的关系

经过合并分析后，绿茶高摄入组相对于低摄入组其乳腺癌发病风险降低了18%(合并RR=0.82，95%CI：0.68～0.99)，见图1。

图1 绿茶摄入和乳腺癌发病风险关系的森林图Fig.1 Forest graph of the association between green tea consumption and the risk of breast cancer

考虑到结果的异质性较大(I2=74%，P＜0.001)，进一步根据研究类型、绝经状态、病例数、国家地区等因素进行亚组分析发现(表2)，病例对照研究合并后的结果具有统计学意义(合并OR=0.76，95%CI：0.59～0.96)，仍然存在较大的异质性(I2=80%，P＜0.001)。队列研究合并后结果的异质性较低，但结果为绿茶对乳腺癌发病风险的影响没有统计学意义(合并RR=0.97，95%CI：0.80～1.18；I2=18%，P=0.30)。此外，病例数大于500的研究合并后结果为绿茶能够降低乳腺癌31%的发病风险(合并RR=0.69，95%CI：0.51～0.93；I2=83%，P＜0.001)，但病例数小于500的研究合并后结果不具有统计学意义。通过观察各亚组间的异质性，发现本次合并分析结果的异质性主要来源于中国人群的4篇文献，将其排除后日本、新加坡、美国等3个国家研究的合并结果显示，绿茶能够显著降低妇女乳腺癌的发病率，且异质性大大下降(合并RR=0.88，95%CI：0.78～0.99；I2=0%，P=0.46)。其他几项亚组分析之间的结果没有差异。

表2 绿茶摄入对乳腺癌发病风险影响的亚组分析Table 2 Subgroup analysis for the effect of green tea consumption on the risk of breast cancer

2.3 发表偏倚

本次Meta分析采用了漏斗图定性判断和Egger回归方法定量计算可能存在的发表偏倚。本研究文献发表性偏倚漏斗图采用RR与标准误差(SE)倒数的比值，见图2。通过漏斗图可以发现，各研究的漏斗图中的散点基本对称。通过Egger回归法计算t值和P值，P值为0.493，说明10篇纳入文献不存在发表偏倚。

图2 文献资料漏斗图Fig.2 Funnel plot of literature data

3 讨 论

茶自古以来就被人们认为是一种健康的饮料，长期适量饮茶能起到调节血脂、预防肥胖等作用。茶叶中含有多种抑制细胞突变的成分，其中茶多酚的效果最明显，特别是儿茶素(catechin)和表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)已被证明能够抑制乳腺癌癌细胞的生长和肿瘤内血管生成和扩散。绿茶提取物在小鼠模型中具有抗乳腺肿瘤增殖作用，可抑制致癌物质诱发的乳腺肿瘤的体积和多样性，并能提高患癌后的生存率[20]。当前世界范围内各项有关饮茶对乳腺癌发病率影响的流行病学研究结果存在一定差异。国内涉及到饮茶和乳腺癌发病的流行病学研究数量不少，但都是病例-对照研究，Sun Canlan等[21]合并了13项流行病学研究，进行了绿茶、红茶对乳腺癌发病影响的Meta分析，通过合并有关绿茶的4项研究发现，常饮绿茶能够降低乳腺癌的发病率(合并RR=0.78，95%CI：0.61～0.98)，但是合并有关红茶的13项研究发现，常饮红茶对乳腺癌的发病率没有显著影响(合并RR=0.98，95%CI：0.88～1.09)。考虑到绿茶中茶多酚含量相比红茶更高，所以我们选择了研究绿茶摄入和乳腺癌发病关系的研究进行合并。

本次Meta分析通过合并国内外10项有关绿茶的摄入与乳腺癌发病关系的流行病学研究发现，绿茶摄入可能降低妇女乳腺癌的发病风险(合并RR=0.82，95%CI：0.68～0.99)，但是合并分析的结果存在较大异质性，说明各研究间存在差异，将队列研究合并后异质性得到明显下降，考虑到这3项队列研究分别来自于日本和中国，这两个国家人群的绿茶消费量均较高，具有较好的代表性。7项病例对照研究合并后得到的结果与队列研究不同，绿茶高摄入组乳腺癌发病风险较低摄入组明显降低，但是各研究间同样存在较大的异质性。对主要产生异质性的两篇中国文献进行分析，发现Zhang Min等[17]的研究对象为医院内人群，而其他病例对照研究均为人群资料，可能存在一定的选择偏倚；而陶梦华等[8]的研究中，最高摄入组茶叶使用量为＞300g/月，远高于其他纳入的研究，这也可能导致其结果的OR值偏小，造成了与其他研究之间的差异。近来研究显示，绿茶中茶多酚的抗乳腺癌作用还可能和雌激素受体α(ERα)的表达差异有关[22]。由于本次纳入的流行病学研究均未针对ER状态进行分组，因此还需进一步对其进行前瞻性调查及抗癌分子机制研究。

综上所述，摄入绿茶可能降低妇女乳腺癌的发病风险，但由于绿茶对于妇女乳腺癌发生的作用受到茶叶种类、饮用者绝经状态等因素的影响，目前研究证据还比较有限。

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