阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎4 9例疗效观察

梁彦玲 许青田

河南省传染病医院肝病诊治中心，河南郑州 450015

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎4 9例疗效观察

梁彦玲 许青田

河南省传染病医院肝病诊治中心，河南郑州 450015

目的 探讨阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者的疗效。方法49例HBeAg阳性初治患者给予阿德福韦酯口联合拉米夫定口服，观察ALT、HBeAg、HBVDNA的变化，共96周。结果 在治疗12、24、48、96周时患者HBeAg血清转换率分别为10.20%、24.49%、32.65%和 40.82%；HBVDNA转阴率分别为46.94%、65.31%、71.43%和81.63%；ALT复常率分别为48.98%、69.39%、73.47%和79.59%。结论 初始阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效满意，耐药率低。

初始联合治疗；拉米夫定；阿德福韦酯；慢性乙型肝炎；疗效

慢性乙型肝炎病毒感染是我国慢性肝病最主要的病因，最终可导致肝硬化，甚至肝癌的发生。乙型肝炎病毒对核苷（酸）类药物的耐药变异是临床一个棘手的问题，不同的核苷（酸）类抗HBV药物联合，可提高抗病毒效果，减少耐药的产生。本研究观察了初始阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者96W的生化学、病毒学和血清学应答情况，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 病例选择

选择2010年1月～2010年12月本院就诊的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者49例，其中，男35例，女14例；患者年龄 28～47岁；平均（33±11）岁。诊断符合 2000年西安会议中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会制定的《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准[1]。所有患者HBsAg和HBeAg阳性，血清HBVDNA定量＞1.0×107拷贝/mL，并持续6个月以上，既往未进行过抗病毒治疗，丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高超过6个月。并排除同时感染HIV、HCV、HDV，及失代偿期肝硬化，合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、妊娠及哺乳期妇女。

1.2 治疗方法

所有患者给予拉米夫定片（商品名银丁，安徽贝克生物制药有限公司生产）100 mg，每日1次口服；阿德福韦酯片（商品名阿甘定，福建广生堂制药公司生产）10 mg，每日1次口服。对ALT超过正常值10倍以上者，给予口服多烯磷脂酰胆碱胶囊护肝治疗。

1.3 观察项目

血清HBV-M，检测采用ELISA法，试剂由上海科华公司提供。血清HBVDNA，检测采用实时荧光定量PCR法，试剂由湖南圣湘生物工程有限公司提供，最低检出限为500拷贝/mL。肝功能指标ALT检测，试剂采用宁波瑞源提供的生化试剂（正常值＜40 U/L）。

1.4 统计学处理

应用SPSS 15.0统计软件进行统计分析。

2 结果

2.1 治疗前基线情况

49例患者治疗前 ALT为（230.2±200.3）U/L，AST为（140.0±110.3）U/L，HBV DNA 为（7.20±1.12）lg拷贝/mL。

2.2 治疗后 ALT复常、HBV DNA阴转、HBeAg消失和HBeAg血清学转换情况

各项观察指标在12、24、48、96周的应答情况见表1。

表1 HBeAg阳性慢乙肝患者应答情况[n（%）]

2.3 不良反应

治疗过程中无严重不良反应发生。

3 讨论

乙型肝炎病毒（HBV）感染在全世界流行，但不同地区HBV的感染率有很大差异。全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所导致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝癌[2-3]。

慢性乙型肝炎的治疗，抗病毒是关键，通过最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞的炎性坏死及肝纤维化，从而可延缓和减少功能失代偿、肝硬化、原发性肝癌的发生[4]。然而目前应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，多种因素导致病毒耐药变异的出现，包括应用核苷（酸）类药物的种类、初始治疗时HBVDNA水平和ALT水平、有肝脏纤维化/肝硬化基础存在、曾接受过核苷（酸）类药物抗病毒治疗等[5]。

拉米夫定抗病毒作用起效快，抗病毒作用较强，但治疗过程中病毒耐药变异发生率较高[6-7]，而阿德福韦酯虽然起效较慢，抗病毒作用较弱，但病毒耐药变异率低于拉米夫定[8]。阿德福韦酯与拉米夫定的耐药位点无交叉，从而可提高耐药基因屏障，减少耐药的发生。HBV难以被清除决定了慢性乙型肝炎患者必须长期治疗，而单药治疗容易引起耐药，于2007年Keeffe最早提出Roadmap（路线图）概念[9]，强调早期病毒学应答的重要性。所以初始联合治疗越来越被关注，它提高了HBVDNA的转阴率，可显著减少耐药的发生。

本组研究中，在 12、24、48、96 周时患者 HBeAg血清转换率分别为 10.20%、24.49%、32.65%和 40.82%；HBVDNA转阴率分别为 46.94%、65.31%、71.43%和81.63%；ALT复常率分别为48.98%、69.39%、73.47%和79.59%。患者血清学转换率较高，抗病毒作用较强，耐药发生率较低。

本研究表明，根据本地区患者经济情况特点，针对HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者，选用国产之阿德福韦酯联合拉米夫定治疗，既提高了疗效，又减少了耐药的发生，与服用恩替卡韦相比较降低了患者的经济负担，该联合治疗值得进一步研究与探讨。

[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

[2]Ganem D，Prince AM.Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences[J].N Engl J Med，2004，350（11）：1118-1129.

[3]World Health Organization.Hepatitis B[EB/OL].http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/，2008.

[4]Pollicino T，Saitta C，Raimondo G.Hepatocellular carcinoma： the point of view of the hepatitis B virus[J].Carcinogenesis，2011，32：1122-1132.

[5]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57：167-185.

[6]Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2003，125（6）：1714-1722.

[7]姚光弼，王宝恩，崔振宇，等.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察[J].中华内科杂志，2003，42（6）：382-387.

[8]Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2008，48（3）：750-758.

[9]Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS，et al.Report of an international workshop：Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（8）：890-897.

The observation of adefovir dipivoxi l in combination with lamivudine therapy for HBeAg positive chronic hepatitis B in 49 cases

LIANG Yanling XU Qingtian
Treatment Center of Infectious Diseases Hospital in He'nan Province,Zhengzhou 450015,China

ObjectiveTo investigate the efficacy of adefovir dipivoxil in combination with lamivudine therapy for HBeAg positive chronic hepatitis B.MethodsForty nine cases of HBeAg positive naive patients were given adefovir dipivoxil combined with lamivudine.The changes of ALT,HBeAg and HBVDNA in the patients were observed for 96 weeks.ResultsAfter 12 weeks,24 weeks,48 weeks and 96 weeks of treatment,HBeAg seroconversion rate were 10.20%,24.49%,32.65%and 40.82%;HBVDNA negative rate were 46.94%,65.31%,71.43%and 81.63%;ALT normalization rate were 48.98%,69.39%,73.47%and 79.59%respectively.ConclusionThe results of initial adefovir dipivoxil combined with lamivudine treatment for HBeAg positive chronic hepatitis B patients is satisfactory,and drug resistance is low.

Initial combination therapy;Lamivudine;Adefovir dipivoxil;Chronic hepatitis B;Efficacy

R512.6+2

A

1674-4721（2013）04（b）-0078-02

2013-02-04 本文编辑：郭静娟）