体外心脏震波治疗冠心病患者的临床研究＊

杨 萍，彭云珠，郭 涛△，王 钰，周 平，蔡红雁，骆志玲，赵 玲，顾 云，杨洪文

（1.昆明市第一人民医院心内科 650011；2.昆明医学院第一附属医院心内科 650032；3.解放军昆明总医院核医学科 650032）

目前，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）已成为危害人类健康的主要“杀手”之一。现有的药物治疗、经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）等虽已使冠心病的治疗大为改善，但其对终末期冠心病患者的疗效不佳。近年来研究发现，低能量的体外心脏震波治疗系统（extracorporeal cardiac shock wave therapy，CSWT）能促进缺血组织新生毛细血管的生成，加速侧支循环建立［1］，改善心肌缺血，是一种无创、安全、有效的冠心病新型血管再生疗法［2－3］。本研究对45例冠心病患者进行了前瞻性对照研究，以探讨CSWT的安全性及疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年12月至2010年6月入住昆明医学院第一附属医院心内科的冠心病患者45例，其中，男36例，女9例；年龄43～79岁，平均（66.9±9.5）岁。将其随机分为震波治疗组（n＝25）和对照组（n＝20）。纳入标准：患者经病史询问，冠状动脉造影和（或）多层螺旋CT冠状动脉造影、心肌标志物、心电图、心脏彩色多普勒超声等相关检查明确诊断为冠心病，且为冠状动脉双支或双支以上病变（冠状动脉中、重度狭窄）；在接受正规药物治疗、PCI和（或）CABG治疗的同时仍时有胸痛、胸闷、运动耐力差；一年内因心肌缺血相关症状住院3次以上。排除标准：急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）1个月以内；行PCI或CABG治疗1个月以内；心腔内血栓；心功能Ⅳ级；合并慢性阻塞性肺疾病、肺梗死及恶性肿瘤等。患者及其家属均知情同意，并签署知情同意书。震波治疗组患者采用CSWT予低能量体外震波治疗，而对照组不予震波治疗。

1.2 心肌缺血及心肌存活节段的定位 采用美国GE公司Discovery VH Millennium单光子发射型计算机断层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）仪，行心肌99Tcm－甲氧基异丁基异腈（technetium－99mmethoxyisobutylisonitrile，99Tcm－MIBI）灌注及心肌18F－氟脱氧葡萄糖（18F－fluro－deoxyglucose，18F－FDG）代谢的双核素SPECT 心肌显像检查。应用美国心脏学会（American Heart Association，AHA）推荐的标准，将左心室分为17节段，分析心肌灌注及代谢［4］，判断心肌存活情况。心肌灌注及代谢的同位素摄取检测采用半定量评分［5］：正常＝1，稀疏＝2，明显稀疏＝3，缺损＝4。SPECT判断心肌存活的标准：99Tcm－MIBI和18F－FDG摄取评分值不超过2分或99Tcm－MIBI摄取稀疏，但评分值较18F－FDG增加不低于1分（灌注严重稀疏或缺损而代谢良好者为灌注／代谢不匹配）。99Tcm－MIBI和18F－FDG摄取均严重稀疏或缺损，评分值为3分或4分者，判定为非存活心肌。将灌注及代谢显像17节段的放射性分值分别相加，获得灌注显像的总分及代谢显像的总分，二者分别反映心肌灌注、代谢水平。

1.3 CSWT的治疗方法 在给予冠心病标准药物治疗和生活方式干预基础上，采用瑞士Storz Medical公司生产的震波治疗仪（MODULITH SLC）进行治疗，治疗仪配备机载实时超声探头（ALOKA SSD－900）。患者清醒、安静卧位，暴露胸部，连接心电监护，备齐除颤仪及抢救药品，经机载实时超声探头定位靶心肌（双核素SPECT检查提示有心肌存活的心肌缺血节段），震波能量的释放依靠实时体表心电图R波触发，在心电活动绝对不应期发放，从小到大调节震波能量，若患者无胸痛等不适，可增加震波能量至0.09mJ／mm2。每个缺血靶区均进行9点治疗，按200击／点，3次／周，分别在治疗周的第1、3、5天进行治疗，每月治疗1周、休息3周，3个月为1个治疗周期，累计进行9次震波治疗［2－3，6］。治疗过程密切监测患者生命体征，询问有无胸痛、心悸、呼吸困难等不适，发现任何异常予及时处理。

1.4 临床评估指标 采用加拿大心血管学会（Canadian Cardiovascular Society，CCS）心绞痛分级、纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级、西雅图心绞痛量表（Seattle angina questionnaire，SAQ）评分、硝酸甘油用量、6 min步行试验（6minute walk test，6MWT）、再住院率、心肌再梗死率及病死率等指标进行临床评估。

1.5 心脏超声心动图的检测 应用美国GE ViViD7型超声心动图检查仪进行检查，探头频率2.5MHz。震波治疗组患者在震波治疗前（0个月）、9次震波治疗结束时（3个月）、随访6个月时（6个月）行心脏彩色多普勒超声检查，对照组患者在相应时间点（分别为入选时、随访3个月时、随访6个月时）行心脏彩色多普勒超声检查，检测患者左心室舒张末内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）以评估左心室功能。

1.6 微 伏 级 T 波 电 交 替 （microvolt T wave alternans，MTWA）的检测 采用配备时域法MTWA分析软件的美国GE Marquette Case 8000运动试验分析系统进行检测，运动负荷试验采用改良Bruce方案，由软件自动计算出MTWA值。

1.7 随访 所有患者均通过门诊复查、住院复查、电话追踪进行密切随访，随访时间不短于6个月，随访中若患者出现心力衰竭急性发作或心力衰竭恶化、心绞痛频发、再次心肌梗死等情况，及时辅以药物强化和介入治疗等进行干预。

1.8 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料用±s表示，组间比较采用成组t检验、组内亚组的比较采用方差分析，两两比较采用q检验。计数资料采用率表示，组间比较用成组χ2检验。非正态分布资料采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者相关项目的比较

续表1 两组患者相关项目的比较

2 结 果

2.1 两组患者相关项目的比较 两组患者一般情况（年龄、性别、病程、吸烟史、身体质量指数）、冠心病分型、病变血管、手术（PCI、CABG）、CCS心绞痛分级、NYHA 心功能分级、并发症（高血压、糖尿病、高脂血症）、冠心病标准用药等相关项目比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。震波治疗组患者在接受震波治疗过程中及治疗后均无心绞痛加剧、心力衰竭、心肌损害、出血、栓塞、恶性心律失常（室速、室颤）等并发症发生，且治疗对患者血压、心率、动脉血氧饱和度无明显影响。

表2 两组患者不同时间点心肌灌注及代谢的比较

2.2 两组患者心肌灌注及代谢情况的比较 两组患者均分别于0个月、3个月、6个月时完成99Tcm－MIBI和18F－FDG心肌双核素SPECT检查。震波治疗组25例患者共有425个心肌节段，对照组20例患者共有340个心肌节段。两组患者在0个月时，缺血节段、代谢异常节段、灌注显像的总分、代谢显像的总分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。震波治疗组患者在3个月、6个月时上述指标均较0个月时明显改善（P＜0.05），且与同期对照组的指标比较，也均有改善（P＜0.05）；3个月与6个月时各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者上述指标在0个月、3个月、6个月时两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 两组患者临床指标的比较 震波治疗组与对照组患者在0个月时各临床指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。震波治疗组患者在3个月时，NYHA心功能分级、CCS心绞痛分级、硝酸甘油用量较0个月时减低（P＜0.05），而SAQ评分及6MWT增高（P＜0.05）；在6个月时，上述指标仍较0个月时改善（P＜0.05），而较3个月时改变不明显（P＞0.05）。震波治疗组患者在3个月、6个月时上述指标均较同期对照组改善（P＜0.05）。对照组患者上述指标在0个月、3个月、6个月时两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不同时间点临床指标的比较±s）

表3 两组患者不同时间点临床指标的比较±s）

a：非正态分布资料，采用中位数（四分位数）；＊：P＜0.05，与同组0个月比较；＃：P＜0.05，与对照组3个月比较；△：P＜0.05，与对照组6个月比较。

组别 NYHA心功能分级 SAQ评分（分） 6MWT（m） CCS心绞痛分级 硝酸甘油用量（次／周）a震波治疗组0个月 2.16±0.69 65.96±11.78 339.44±83.37 2.72±0.46 2.00（0.50，3.00）3个月 1.48±0.65＊＃ 76.40±8.65＊＃ 427.92±63.32＊＃ 1.48±0.65＊＃ 1.00（0.00，1.00）＊＃6个月 1.28±0.46＊△ 78.04±8.32＊△ 449.04±62.23＊△ 1.36±0.57＊△ 1.00（0.00，1.00）＊△对照组0个月 2.25±0.64 68.20±10.11 359.80±89.23 2.60±0.50 1.50（0.25，3.00）3个月 2.00±0.56 70.80±8.81 380.45±87.99 2.25±0.72 1.50（1.00，2.00）6个月 1.70±0.47 73.00±7.79 391.65±82.93 2.20±0.77 1.00（1.00，2.00）

2.4 两组患者LVEDD、LVEF及MTWA的比较 0个月时，震波治疗组患者LVEDD、LVEF、MTWA与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。震波治疗组患者3个月时的LVEDD与0个月时的差异无统计学意义（P＞0.05），而其LVEF、MTWA较0个月时明显改善（P＜0.05）；对照组患者3个月时的LVEDD、LVEF、MTWA与0个月时比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。震波治疗组患者6个月时的LVEDD与0个月、3个月的差异无统计学意义（P＞0.05），而其LVEF、MTWA较0个月时明显改善（P＜0.05），与3个月时的差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者6个月时的LVEDD与3个月时的差异无统计学意义（P＞0.05），而较0个月时增大（P＜0.05）；其LVEF、MTWA与0个月时、3个月时的差异无统计学意义（P＞0.05）。震波治疗组患者在3个月、6个月时的上述指标均较同期对照组有明显改善（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不同时间点LVEDD、LVEF及MTWA的比较（±s）

表4 两组患者不同时间点LVEDD、LVEF及MTWA的比较（±s）

＊：P＜0.05，与同组0个月比较；＃：P＜0.05，与对照组3个月比较；△：P＜0.05，与对照组6个月比较。

组别 LVEDD（mm） LVEF（%） MTWA（μV）震波治疗组0个月 54.28±7.12 51.88±7.18 44.80±12.24 3个月 53.56±5.79＃ 56.16±6.38＊＃ 37.88±9.54＊＃6个月 55.56±5.26△ 57.48±6.18＊△ 36.60±8.74＊△对照组0个月 56.95±6.77 48.30±6.65 47.85±12.02 3个月 58.30±6.17 49.55±5.77 45.60±9.80 6个月 61.95±5.22＊46.85±4.64 47.40±9.14

2.5 两组患者病死率、心肌再梗死率、再住院率的比较 随访中震波治疗组患者无死亡及心肌再梗死发生。对照组有1例患者随访至6个月时发生猝死，猝死原因为恶性室性心律失常（室速、室颤）致呼吸、心搏骤停；1例患者随访至3个月时发生AMI，急诊行PCI治疗。两组患者病死率及心肌再梗死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。随访中共有16人次因心肌缺血的相关症状再住院，其中震波治疗组5人次，而对照组11人次。

3 讨 论

自2003年首次于欧洲心脏病年会上展出CSWT样机以来，CSWT已在德国、日本、意大利、中国等9个国家临床使用，并已在离体实验、动物实验及临床研究中证实其可通过释放低能震波物理能量对缺血靶心肌产生机械剪切力及空穴效应，诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体fms－样酪氨酸激酶－1（fms－like tyrosine kinase－1，Flt－1）、一 氧 化 氮、胰 岛 素 样 生 长 因 子 （insulin－like growth factor，IGF）、白细胞介素－8（interleukin－8，IL－8）等高表达［7－13］，从而促进缺血组织毛细血管的新生，改善心肌微循环及代谢，提高LVEF，减少心室重塑。

本课题组率先由瑞士引进CSWT并进行了系列研究，初步证实CSWT有助于冠心病患者外周血内皮祖细胞的动员［14］，能上调VEGF及其受体的表达；将CSWT用于猪AMI模型，有助于猪心肌梗死急性期的血管再生，改善AMI后的心室重构［15］；通过临床随机双盲研究证实CSWT能改善患者心肌灌注及代谢、缓解心绞痛、改善心功能，提高运动耐量［16］，与国外研究报道一致［17］。基于课题组的前期研究，本研究对45例冠心病患者进行CSWT治疗的前瞻性对照研究，震波治疗组患者在接受震波治疗过程中及治疗后均无心绞痛症状加重、心力衰竭恶化、心肌损伤、恶性心律失常等不良反应发生，实施CSWT治疗无需麻醉，无需开胸或介入手术，便于重复，患者易于接受。

鉴于99Tcm－MIBI和18F－FDG双核素SPECT心肌显像对检测患者心肌梗死后存活心肌有较高的特异性及敏感性［18－19］，本 研 究 首 次 采 用99Tcm－MIBI 和18F－FDG 双 核 素SPECT显像对所有患者进行心肌灌注及代谢的半定量评价，以心肌缺血但尚有存活心肌的节段为靶心肌进行震波治疗，从而保证最大疗效。所有患者在0个月、3个月、6个月时均进行双核素SPECT检查以明确心肌代谢及灌注的变化，对患者随访中不同时期灌注显像及代谢显像的放射性总分进行比较，从而评估CSWT治疗对心肌灌注及代谢的影响。本研究显示震波治疗组患者在接受震波治疗后心肌灌注及代谢均较治疗前改善，且效果均优于同期未接受震波治疗的患者，提示震波治疗可改善患者心肌灌注及代谢，此疗效至少可维持半年。而对照组患者心肌灌注及代谢未见明显变化，考虑这与随访期偏短有关，短期内药物治疗可能对心肌灌注及代谢有一定作用。

本研究对两组患者0个月、3个月、6个月时的CCS心绞痛分级、NYHA心功能分级、SAQ评分、硝酸甘油用量及6MWT进行组间比较及组内亚组间两两比较，结果显示震波治疗组患者的上述指标在治疗后均较治疗前有改善，且较同期对照组有明显改善；而对照组患者的上述指标于不同时间点比较无明显变化，这提示，与未接受震波治疗的冠心病患者比较，接受震波治疗的患者心绞痛症状明显缓解，心功能明显改善，生活质量及运动耐量明显提高，且疗效至少可维持半年。随访中震波治疗组患者治疗前、后LVEDD无明显变化，这可能与入选患者冠心病病程较长（平均5.0年），心室重构已不可逆有关，但仍提示震波治疗至少半年内可有效抑制心室重构的进展。对照组患者在3个月时的LVEDD与0个月时的差异无统计学意义，而其6个月时的LVEDD比0个月时增大，提示虽然药物治疗短期内对心室重构有一定作用，但随病程的增加，其不能有效抑制心室重构的进展，致心室进一步扩大。震波治疗组患者LVEF治疗后较治疗前改善，至少可维持半年，而对照组无明显变化，考虑这与震波治疗后改善了缺血心肌的灌注及代谢有关，使心肌收缩功能较前改善，LVEF较前升高。

研究表明，心肌缺血时会出现MTWA，而MTWA是快速性室性心律失常及心脏性猝死的独立预测因子［20－21］，冠心病患者是心脏性猝死的高发人群，本研究首次通过震波治疗前、后MTWA的变化评估患者预后。结果显示震波治疗组患者治疗后MTWA较治疗前改善，而对照组无明显变化，提示接受震波治疗的冠心病患者发生室性心律失常及心脏性猝死的概率较未接受震波治疗的患者降低。随访中震波治疗组患者无死亡及心肌再梗死发生，而对照组有1例发生心脏性猝死，1例发生AMI，两组病死率及心肌再梗死率差异无统计学意义，考虑这可能与随访时间偏短及样本例数偏少有关。而对照组患者再住院率明显高于震波治疗组，提示接受震波治疗的患者心肌缺血相关症状得到改善的程度明显优于未接受震波治疗的患者。

本研究虽样本量偏小，随访时间偏短，但仍提示CSWT是一项无创、安全、有效的冠心病血管再生疗法。课题组今后将扩大样本量、延长随访时间，对CSWT的长期疗效、安全性、适应证、禁忌证、最佳治疗时机、方法学细节、并发症及不良反应等方面进行更深入的研究。

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