罗格列酮对86例2型糖尿病患者骨密度的临床观察

陈民 石晓娟 李莉

2型糖尿病代谢紊乱可导致全身多系统病变，其中骨骼系统的常见改变包括骨量减少、骨质疏松，这些常导致骨折风险率增加、骨折愈合障碍等。噻唑烷二酮类药物(TZDs)是一类新型的增加胰岛素敏感性药物，目前应用的是第二代，主要有罗格列酮和吡格列酮。TZDs是作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的激动剂应用于2型糖尿病的临床治疗［1］。TZDs不仅能有效地保护胰岛B细胞功能，改善血糖，还具有心血管保护作用，可很好地改善胰岛素抵抗综合征的许多异常状况。TZDs在临床使用过程中可能诱发2型糖尿病患者水肿和心力衰竭等情况，对骨代谢也产生一定的影响，这些促使人们不断深化对这类药物的研究。本研究采用罗格列酮治疗2型糖尿病，观察患者骨密度(BMD)的改变，探讨罗格列酮对2型糖尿病患者骨密度的影响。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2007年1月至2008年1月来本院就诊的2型糖尿病患者86例，所有患者符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准，并随机分为两组。对照组40例，实验组46例。对照组男 22例，女 18例，年龄(55．2±9．8)岁，体重指数(25．7 ±3．1)Kg/m2，病程(4．1 ±2．5)年，以前服用格列本脲19例、服用二甲双胍21例；实验组男20例，女26例，年龄(53．8 ± 10．7)岁，体重指数(25．2 ±3．4)kg/m2，病程(4．3 ±2．8)年，以前服用磺酰脲类25例、服用二甲双胍21例。两组一般资料差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。所有患者一个月内无感染，均排除其他内分泌疾病及影响骨代谢的疾病，无心、肝、肾疾病，无糖尿病急性合并症，肾功能正常，半年内未服用过肝素、阿司匹林、糖皮质激素等影响骨密度的药物。

1．2 治疗方法 对照组单纯服用二甲双胍或格列本脲控制血糖；实验组服用二甲双胍或格列本脲的基础上加用罗格列酮4 mg/d，两组均不采用抗骨质疏松药物，观察48周。

1．3 观察项目 测量受检者的身高和体重，计算体重指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)。用骨密度仪测定左股骨颈、大转子、wald’s三角、第3腰椎(后前位)骨密度，以g/cm2表示。

2 结果

两组治疗前后不同部位骨密度的参数比较，两组治疗前骨密度比较差异无统计学意义。治疗48周后，实验组第三腰椎、股骨颈、股骨大转子、walds三角骨密度显著下降，与治疗前比较，差异具有统计学意义(P＜0．05)，对照组各部位骨密度治疗前后无明显变化，治疗后实验组骨密度较对照组显著减低，差异具有统计学意义(P＜0．05)，见表1。

表1 两组不同部位治疗前后BMD参数的比较( ± s，g/cm2)

表1 两组不同部位治疗前后BMD参数的比较( ± s，g/cm2)

images/BZ_149_235_2478_2239_2528.png对照组0.82±0.21 0.62±0.13 0.61±0.15 0.64±0.19 40 0周 0.91±0.07 0.70±0.09 0.68±0.08 0.73±0.08 48周 0.81±0.15 0.68±0.12 0.65±0.11 0.71±0.17实验组 46 0周 0.92±0.11 0.69±0.09 0.67±0.07 0.72±0.09 48周

3 讨论

糖尿病转归进展试验(ADOPT)结果显示，与二甲双胍和格列本脲相比，罗格列酮显著升高了女性患者下肢远端和足部骨折的发生率［2］。随后，罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究(RECORD)亦显示，罗格列酮增加女性患者骨折风险达82%［3］。

本研究通过48周的观察，证实长期使用罗格列酮治疗可增加靶组织、器官胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，从而减轻胰岛β细胞负担，最终改善胰岛β细胞功能，延缓2型糖尿病的进展。罗格列酮对上述胰岛素敏感组织内PPARγ的过度激活也会产生一定的副作用。本研究实验组各个检测部位骨密度明显降低，罗格列酮对骨骼总体的作用表现为加速骨丢失。骨髓腔内激活的PPAR可γ促进骨髓间充质干细胞(MSCs)向脂肪细胞分化。骨髓MSCs具有自我更新、增殖和多向分化潜能的特征，在不同的环境和刺激因子作用下可分化为成骨细胞、软骨细胞、神经细胞及脂肪细胞等［4］。骨髓MSCs成骨分化与成脂分化方向对骨形成有重要的影响，这两种分化方向具有可逆性，在不同的条件下具有极大的可塑性。所以控制PPARγ的活化，可以控制骨髓MSCs向脂肪细胞分化、促进其向成骨细胞分化，促进新骨形成［5］，为预防骨量减少提供新的靶点。PPARγ不仅对骨髓MSCs在脂肪形成中起作用，在骨形成中也发挥作用。稳定转染PPARγ的MSCs其核心结合因子a1、I型胶原蛋白、骨钙素的合成受抑制。上述表明：PPARγ可通过直接和间接两种途径减少骨髓MSCs的成骨分化，可导致骨髓脂肪细胞增加，降低骨钙素水平及骨量，减少骨密度。Soroceanu等［6］研究还发现罗格列酮具有通过促进成骨细胞或骨细胞凋亡导致骨密度降低的功能。

l型糖尿病患者骨密度降低已得到公认，但对2型糖尿病患者骨密度的变化目前尚存争议［7，8］。2型糖尿病患者体内代谢紊乱存在着对骨代谢截然相反的影响，高胰岛素血症对2型糖尿病患者的骨丢失有防护作用，能促进骨细胞合成［9］；与此相反，由高血糖引起的尿钙增加和成骨细胞功能下降可导致骨组织丢失。本研究对照组2型糖尿病患者治疗前后骨密度没有明显变化，实验组使用罗格列酮治疗48周后，患者骨密度减低，表明2型糖尿病治疗过程中使用使用罗格列酮改善病情会加重骨组织的骨量丢失，加速骨质疏松的发展。提示在使用这类药物治疗在治疗2型糖尿病患者特别是老年患者时需要特别重视其骨质疏松的发生及预防。考虑到TZDs类药物使患者骨折的风险性增加，对于50岁以上的尤其是绝经后的女性患者，评估其自身骨折风险是十分重要的。如果其本身骨折风险较高，最好采用其他降糖治疗方法。如果确实需要使用TZDs类药物进行治疗，则建议同时进行骨质疏松的治疗。本研究实验组各个检测部位骨密度明显降低，罗格列酮对骨骼总体的作用表现为加速骨丢失。本研究属于回顾性的临床研究且临床样本量有限，故研究结果有待于进一步研究证实。

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