阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙肝临床观察

林万宝 陈海燕

核苷(酸)类抗病毒药物治疗慢性乙肝能有效抑制HBV DNA复制，改善临床症状和肝组织学改变。随着用药时间的延长，出现病毒变异的机率增加［1］。拉米夫定最早应用于治疗乙肝的治疗核苷(酸)类抗病毒药物，发生YMDD变异后，需要更有效的抗乙肝病毒治疗方法，现将46例拉米夫定耐药患者治疗报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年1月至2010年12月在门诊和住院的46例经拉米夫定治疗后出现耐药的慢性活动性乙肝患者，其中男30例，女16例，年龄20～60岁，平均(35.5±17.8)岁，诊断符合2000年西安会议修订的病毒性肝炎防治方案的诊断标准［2］，排除同时感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、HIV及合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、失代偿期乙肝肝硬化、恶性肿瘤、严重心肾功能不全、HIV感染者及孕期、哺乳期患者。

1.2 治疗方法 将46例患者随机分成两组，其中治疗组26例，对照组20例，两组患者在性别、年龄、病情、病程方面比较，无显著性差异。治疗组加用阿德福韦酯(10 mg/d)联合拉米夫定(100 mg/d)治疗，对照组停用拉米夫定，换用阿德福韦酯(10 mg/d)治疗，观察48周。

1.3 观察指标 在治疗前、治疗后12、24、36、48周检测肝功能、HBV-DNA定量，观察生化学、病毒学应答情况。

1.4 检测方法 肝功能采用日立7600全自动生化分析仪及配套试剂检测；HBV-DNA采用荧光定量PCR法(广州达安基因公司)检测。

1.5 统计学方法 使用SPSS 11.0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，组间数据采用方差分析和t检验，率的比较用χ2检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后分别检测两组患者在12周、24周、36周、48周ALT水平，治疗组各时期ALT值均低于对照组，有统计学意义。见表1。

表1 治疗后2组患者ALT(U/L)检测结果比较(±s)

表1 治疗后2组患者ALT(U/L)检测结果比较(±s)

注：P＜0.05

images/BZ_125_235_320_2239_370.png治疗组 26 178.2±64.8 98.4±38.7 65.7±29.8 52.1±31.2.8 57.2±22.4 42.2±18.5对照组 24 175.3±62.8 124.2±47.8 100.2±38.1 80.9±26

2.2 治疗组HBV-DNA下降速度较对照组快，转阴率高于对照组。有统计学意义。见表2。

表2 治疗后2组患者HBV-DNA转阴率比较(例，%)

3 讨论

慢性乙肝治疗的总体目标是最大限度长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、保肝和降酶、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应该进行规范的抗病毒治疗。核苷(酸)类抗病毒药物在慢性乙肝治疗中起到重要作用，因疗效确切、口服方便，临床应用较广。但随着治疗时间的延长，各种药物不可避免地出现病毒耐药，严重影响患者的治疗和预后。尤其是拉米夫定应用于治疗慢性乙肝已10余年，临床资料丰富，抗乙肝病毒作用强，但单用耐药率高，出现YMDD变异的患者逐年增加，治疗1年发生耐药的比例可达32%，4年后可达70%或更高。且某些拉米夫定耐药患者可发生重型肝炎和肝病进展［3，4］。随着近几年优化治疗的深入研究，联合抗病毒治疗慢性乙肝不失为一种有效的方法。阿德福韦酯是新型核苷类抗HBV的药物，它抗病毒的机制可能与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，而使病毒的复制受到抑制，另一方面还可以诱导内生干扰素A，增加自然杀伤细胞的活力和刺激机体的免疫反应，因此有较强的抗HBV作用［5，6］。临床研究表明阿德福韦酯不仅对野生HBV具有抑制作用，而且对拉米夫定YMDD变异株也有显著抑制作用［7］。但单用阿德福韦酯同样会出现病毒耐药，有研究发现，对拉米夫定耐药患者改用阿德福韦酯单药治疗，1、2年后阿德福韦酯耐药的发生率为6.4% ～18%和22% ～38%［8］。对于拉米夫定耐药患者，联合阿德福韦酯可减少耐药发生率，提高疗效。国内外研究证实，拉米夫定治疗后出现YMDD变异位点主要是rtM 204V/I，而阿德福韦酯的耐药变异位点主要是rtA181V和rtN236T，两者有良好的互补性。两药联用，由于拉米夫定和阿德福韦酯两药的耐药位点不交叉，从而可提高耐药基因屏障［9］。通过临床观察发现阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异患者，肝功能恢复及HBV下降速度均优于单用阿德福韦酯组，起到快速抑制病毒复制，减轻肝脏炎症反应，恢复肝功能。能降低阿德福韦酯基因型耐药的发生风险，能明显降低再次HBV耐药的发生，预防病毒学和生化学突破优于阿德福韦酯单药治疗。因此，采用两药联合治疗耐药的慢性乙型肝炎患者，疗效好，优于单用拉米夫定或单用阿德福韦酯治疗。

［1］ 姚光弼，王宝恩，崔振宇，等．拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察．中华内科杂志，2003，42(06)：382-387.

［2］ 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会．病毒性肝炎防治方案．中华肝病杂志，2000，8(06)：324-329

［3］ FUNG SK，LOK AS．Management of hepatitis B patients with an tiviral resistance Antivir Ther，2004，9：1013-1026.

［4］ KIM JW，LEE HS，WOO GH，et al．Fatal submassive hepatic necrosis associated with tyrosine-methionine-aspartate-aspartate-motif mutation of hepatitis B virus after long-term lamivudine therapy．Clin Infect Dis，2001，33：403-405.

［5］ 茅益民，曾民德．抗乙型病毒性肝炎新药-阿德福韦酯．中华肝脏病杂志，2004，12(1)：61.

［6］ 蒋晔，徐智儒，张晓青，等．抗乙肝新药阿德福韦酯的研究进展．中国新药与临床杂志，2004，23(6)：373.

［7］ 沈龙，彭晋．阿德福韦和拉米夫定抗乙型肝炎病毒作用比较临床荟萃，2006，4：235-237.

［8］ YEON JE，YOO W，HONG SP，et al Resistance to adfovir dipivoxil in lamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil．Gut，2006，55：1488-1495.

［9］ 邱源旺，蒋祥虎，黄利华．阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎疗效相关因素分析．实用肝脏病杂志，2009，121(5)：245.