2型糖尿病治疗新药利拉鲁肽

苏 培

(天津市第三医院，天津 300250)

2型糖尿病(T2DM)是一种慢性、进展性疾病。随着病程进展，β细胞功能逐渐衰竭，血糖水平不断提高，心血管危险因素日益增多，同时多种药物联合治疗还可能进一步增加低血糖和体重增加风险。然而，现有的治疗手段大多是针对性地降低血糖水平，而对β细胞功能、低血糖、体重和心血管危险因素等没有明显的改善作用。此时，新的肠促胰素类药物引起了各国学者的广泛关注。基础研究和随机对照临床试验表明，每日1次长效人GLP-1类似物利拉鲁肽可以有效改善糖尿病患者β细胞功能和血糖控制，同时显著减少低血糖风险、患者体重和收缩压等心血管危险因素，从而为糖尿病患者提供了一种新的选择。本文就利拉鲁肽的临床疗效和不良反应进行介绍。

1 利拉鲁肽具有直接的胰岛β细胞保护及延缓T2DM进展的作用

药理研究显示，GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量，促进β细胞再生和修复，增加β细胞增生和新生，并抑制β细胞的凋亡，提高β细胞质量和数量[1-3]，并直接作用于胰岛β细胞，改善β细胞功能，提高β细胞葡萄糖敏感性，促进胰岛素的合成与分泌。β细胞功能不断恶化是T2DM血糖持续高的主要原因，现有治疗很难从根本上改善T2DM患者的β细胞功能衰竭。Matthews等[4]总结了LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)1-5试验中1.8 mg利拉鲁肽治疗对β细胞功能的作用，提示利拉鲁肽可显著改善T2DM患者的β细胞功能：利拉鲁肽组的HOMA-β水平相对基线提高28%～34%，胰岛素原/胰岛素值(P/IR)较基线降低0.05～0.12(P均<0.05)。Matthews等[5]进一步对LEAD1-6研究进行了总结分析，结果表明，与罗格列酮和安慰剂相比，利拉鲁肽均显著提高HOMA-β并降低P/IR；与格列美脲相比，利拉鲁肽组的HOMA-β提高相似，但显著降低P/IR；与艾塞那肽相比，利拉鲁肽有效提高HOMA-β水平(P均<0.05)。可见，利拉鲁肽可以改善胰岛功能的两个检测指标HOMA-β和P/IR，而胰岛功能是决定T2DM进展的首要因素，因此，利拉鲁肽具有延缓T2DM进展的作用。

2 利拉鲁肽可安全、有效地控制血糖

LEAD研究关于利拉鲁肽的一系列Ⅲ期临床试验，在全球40多个国家进行，共纳入4 000余例T2DM患者。该试验的主要目的是观察利拉鲁肽的临床疗效和安全性。其中一项在我国、韩国及印度的929例T2DM患者中开展的研究比较了在二甲双胍基础上早期加用利拉鲁肽或格列美脲的有效性和安全性。结果各亚组患者HbA1c水平均明显降低，1.2 mg和1．8 mg利拉鲁肽与格列美脲具有相似的降糖效果(降低分别为-1.36%、-1.45%及-1.39%)，并且利拉鲁肽可显著减少低血糖风险[6]。对其中476例来自我国患者的数据进行的分析显示，1.2 mg和1.8 mg利拉鲁肽与格列美脲具有相似的降低血糖效果(HbA1c降低分别为-1.2%、-1.2%及-1.3%)，利拉鲁肽可使40．2%～46.0%的患者达到HbA1c<7.0%，显著降低FPG水平(-30.6～-32.4 mg/m1)；利拉鲁肽比格列美脲平均每人每年减少轻度低血糖事件0～0.10 VS 1.47次[7]。此外，这项来自亚洲的研究还显示，利拉鲁肽各个剂量组的P/IR降低0.06～0.11，HOMA-β提高14%～2l%，提示利拉鲁肽可改善T2DM患者的胰岛β细胞功能[7]。

3 利拉鲁肽具有多种降糖外疗效

利拉鲁肽不仅可保护β细胞，降低血糖，还可以作用于其他部位，产生降糖外效应。

3.1减轻患者体质量 体重指数(BMI)和腰围是心血管疾病和T2DM的独立危险因素，众多临床研究也证实了无论单独应用或与其他降糖药联用，利拉鲁肽均能减轻T2DM患者的体重[8]。而且，随着患者BMI的增加，减重作用更加显著，尤其是对于BMI≥35 kg/m2的患者，降低体重作用最明显。单药治疗的LEAD-3研究及后续延长2年研究结果表明，完成2年治疗者中，利拉鲁肽组患者体重在治疗12周就显著降低，且维持2年，而格列美脲组体重持续增加，2年结束时利拉鲁肽组(1.2 mg和1.8 mg)体重降幅为-2.1、-2.7 kg，格列美脲组则增加1.1 kg(均P<0 .000 1)[9，10]。利拉鲁肽与二甲双胍同时应用,在2年期间则使体重减轻3 kg[11]。其他临床研究表明，利拉鲁肽及甘精胰岛素分别治疗26周后，患者的HbA1c均降低1%,其中利拉鲁肽组患者的体重平均下降2.3 kg ，而甘精胰岛素组患者的体重平均上升1.8 kg[12]。T2DM患者在未进行饮食和运动治疗的前提下，予以利拉鲁肽治疗后，体重依然减轻，体重减轻最明显组的血糖及血脂的改善也最明显。

3.2对心血管系统影响 多项研究显示，利拉鲁肽是从以下四个方面保护心脏的：改善非缺血性心衰的心肌功能；提高缺血性心脏病的心肌存活；改善2型糖尿病的内皮功能障碍；降低2型糖尿病心血管事件的危险标志物。与天然GLP-1一样，利拉鲁肽抑制人血管内皮细胞中肿瘤坏死因子(TNF)介导的血纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)活性[13]，CRP(C-反应蛋白)以及脑钠肽浓度[14]，研究表明，利拉鲁肽对2型糖尿病早期动脉粥样硬化具有抑制内皮功能紊乱作用[15]。利拉鲁肽LEAD研究中也发现利拉鲁肽能显著降低血管收缩压，较对照组下降3～7 mmHg。利拉鲁肽治疗后还伴随着血浆甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇以及游离脂肪酸浓度的下降[12]。

4 不良反应及安全性

4.1免疫原性 作为蛋白质源性的药物，临床使用过程中发生抗体生成、局部注射部位或全身过敏反应等问题值得注意。利拉鲁肽和艾塞那肽同为GLP-1受体激动剂，但两类药物又存在明显差异。艾塞那肽与GLP-1受体具有高度的亲和力，但蛋白来源于非哺乳类动物，与人GLP-1序列同源性仅为53%，而利拉鲁肽在天然人GLP-1的分子结构上仅更换一个氨基酸和增加一条脂肪酸侧链，同源性高达97%[16]。二者同天然人GLP-1序列同源性不同造成了抗体反应的不同。利拉鲁肽与天然人GLP-1高度的同源性成为其在临床使用中安全可靠的重要保障。研究显示，利拉鲁肽平均抗体发生率为8.6%，而艾塞那肽为43%[17]，此外，利拉鲁肽抗体滴度低，不会导致疗效降低。

临床研究中还报道了利拉鲁肽可能与免疫原性有关的不良事件，包括荨麻疹、血管水肿以及注射部位皮疹、红斑的发生[18]。但这些不良事件发生率极低，且发生部位的反应均较轻，不会导致药物的停用。

4.2胃肠道症状 胃肠道反应是跟剂量相关的，并随着治疗时间延长而逐渐耐受。像其他GLP-1受体兴奋剂艾塞那肽一样，利拉鲁肽疗法的主要胃肠道副作用表现为胃肠道功能紊乱，如恶心、呕吐、腹泻等症状。在早期的低剂量临床研究中[19]，使用利拉鲁肽(<0.75 mg)的病人表现出恶心症状的占10/135，而使用安慰剂的占1/29。但在这个研究中必须说明的是，利拉鲁肽的剂量很低，大约2/3的胃肠道紊乱报道经过1～3 d持续治疗已经得到恢复，且没有病人因胃肠道紊乱症状而退出治疗。在第3阶段的临床试验中规定的更多临床相关的用药量报道显示[20-22]，使用利拉鲁肽表现出恶心症状的发生率是10%～40%。而使用安慰剂的只有2%～9%。在这些试验中，早期发生的恶心症状经过继续治疗4周后，病人发病频率和严重程度都有所下降。类似的腹泻、呕吐、消化不良和便秘等症状经过数天或数周的继续治疗也常常有明显的缓解。由于恶心、呕吐、腹泻等肠胃道副作用症状而退出临床试验的病人比率较低(2%～5%)。然而，在高剂量利拉鲁肽(1.8 mg/d)的LEAD-4临床试验中，退出观察比率高达11%。由于胃肠道不良反应是短暂的，所以利拉鲁肽的使用剂量可以以每周0.6 mg的剂量递增。

5 小结

新型降糖药物GLP-1类似物——利拉鲁肽是新一代的人GLP-1高度同源长效类似物，1次/d单药治疗，能持续有效地降低血糖和HbA1c，改善β细胞功能，减少低血糖风险，降低体重和收缩压。LEAD研究证实了2型糖尿病患者采用利拉鲁肽治疗的长期安全性和有效性，为糖尿病患者提供了一种新的选择。当然，GLP类似物作为新型的T2DM治疗药物，也有着弊端和不足。对于1型糖尿病患者、儿童、孕妇及哺乳期妇女不宜使用。作为蛋白质源性的药物，在临床使用过程中发生抗体生成、局部注射部位或全身过敏反应等问题值得注意，有些人还会出现恶心、呕吐、腹泻等不适。尽管如此，利拉鲁肽还是性价比较高、能为广大患者接受的2型糖尿病治疗药物。

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