自噬的抑制和糖原合成酶激酶－3β的激活促进tau蛋白聚集体形成

神经纤维缠结(NFT)是阿尔茨海默病的特征性病理标志。据报道糖原合成酶激酶－3β(GSK－3β)在tau蛋白形成NFT中起着重要作用，而自噬障碍可能有助于tau蛋白聚集体形成。最近，韩美科学家报道了他们针对GSK－3β介导的tau蛋白磷酸化在自噬降解中的作用的研究。他们分别将T4(野生型tau蛋白)、T4C3(由caspase－3在Asp421位点对tau蛋白切割成的片段)和T4－2EC(在Ser396/Ser404位点低磷酸化的tau蛋白)转染至中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，用激活的或被酶灭活的GSK－3β诱导磷酸化，用海藻糖(自噬激动剂)和3－甲基腺嘌呤(自噬抑制剂)来促进或抑制细胞的自噬活性。结果显示，经3－甲基腺嘌呤处理后，所有类型的tau蛋白的聚集水平均增加，经海藻糖处理后，所有类型的tau蛋白的聚集水平均减少，提示tau蛋白自噬性降解现象的存在。比较不同类型tau蛋白的自噬降解效应，发现T4C3和T4－2EC较野生型T4 tau蛋白产生更多的寡聚物。在存在自噬抑制剂3－甲基腺嘌呤的条件下，活化GSK－3β导致不溶性的tau蛋白聚集物明显增多。上述结果说明，抑制自噬过程会导致tau蛋白聚集。由GSK－4介导的野生型tau蛋白的磷酸化可显著干扰tau蛋白的自噬降解过程。GSK－3β介导的磷酸化作用和对自噬的抑制在tau蛋白聚集体形成中起着重要作用。