TP与NP方案诱导化疗联合适形放疗治疗 Ⅲ 期非小细胞肺癌的临床观察

杭达明 万志龙 张晓东

肺癌是1种常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占肺癌75%～80%，临床确诊时约2/3患者已处于中晚期阶段，丧失了根治性手术的时机，故化放疗结合的综合治疗在局部晚期非小细胞肺癌治疗中占有重要地位[1]。为探索不同诱导化疗方案联合三维适形放射治疗不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌患者的有效性，我院自2005年7月～2008年12月采用信封法随机分组来比较TP和NP 2种不同化疗方案诱导化疗联合三维适形放疗治疗34例初治Ⅲ期非小细胞肺癌患者的近期疗效、不良反应和1、2年生存率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

34例经病理组织学及细胞学诊断证实，按国际抗癌联盟(UICC)1997年TNM分期标准进行分期，均为初治不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌患者(恶性胸腔积液及心包积液者除外)。采用信封法将患者随机分为TP组和NP组。TP组共17例，其中男性10例，女性7例；年龄39～68岁，中位年龄52岁；鳞癌9例，腺癌8例；ⅢA期12例，其中T1N2M0期6例，T2N2M0期4例，T3N2M0期2例；ⅢB期5例，其中T2N3M0期2例，T3N3M0期1例，T4N1M0期1例，T4N2M0期1例。NP组共17例，其中男性9例 ，女性8例；年龄38～70岁，中位年龄53岁；鳞癌8例，腺癌9例； ⅢA期13例,其中T1N2M0期7例，T2N2M0期3例，T3N2M0期3例；ⅢB期4例,其中 T1N3M0期1例，T2N3M0期1例，T4N1M0期1例，T4N2M0期1例。2组患者的临床资料均衡可比，差异无显著性。所有患者接受化疗前的卡氏评分均在70分以上，预计生存时间大于3个月。患者都具有X线或CT等可测量的客观观察指标，可以评价近期疗效。化疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常，化疗2个周期结束后2周开始评价疗效，除疗效进展(TP组1例出现脑转移，NP组1例出现骨转移)退组而改用其它化疗方案巩固化疗外其余均按原先的入组开始放疗。所有的患者均为门诊随访或电话随访，随访截至时间2011年 2月，失访2例(其中TP组失访1例，NP组失访1例)，随访率93.8%。

1.2 方法

1.2.1 诱导化疗 TP方案 ：国产紫杉醇175 mg/m2加入500 ml NS中静脉滴注3 h 第1天；顺铂30 mg/m2静脉点滴第1～3天。预防性用药：在使用紫杉醇前12 h 、6 h时给予地塞米松20 mg口服预处理。 NP方案：国产长春瑞滨25 mg/m2加入40 ml NS中深静脉注射第1天和第8天，顺铂30 mg/m2静脉点滴第1～3天。顺铂治疗中辅以常规水化，利尿，同时给予5-HT3受体拮抗剂对症止吐处理，化疗后每周复查血常规2次，治疗中出现骨髓抑制时给予重组人粒细胞集落刺激因子支持。2 种化疗方案均为3周重复1次。全部患者均为初治且连续使用2个周期同样方案的诱导化疗。

1.2.2 放射治疗 2 次诱导化疗结束后2周(除去病情进展退组外)均按原先的入组开始放疗。治疗均采用全程3D-CRT，设备为西门子ONCOR直线加速器，射线能量6MV-X线。患者取仰位，真空体模翼板固定，CT模拟定位，LANTIS网络数据传输系统，Pinnacle 计划系统，常规分割放疗。靶区勾画按照ICRU62号文件规定定义：肺部肿瘤的GTV照射范围按照化疗以后可见病灶的大小进行勾画，纵隔转移性淋巴结按照化疗前的病灶大小进行勾画，临床靶体积(CTV)根据病理类型是鳞癌或腺癌GTV边缘分别外放6 mm 及8 mm ，不做淋巴结引流区预防性照射。计划靶体积(PTV)根据模拟机下肺部可见病灶运动度大小适当外放1.0～1.5 cm，TPS优化计划，DVH图评价计划优劣，95 %等剂量线包饶90%～95%以上的计划体积。常规分割 2 Gy /次，肺V20(接受≥20 Gy照射剂量的肺体积占总肺体积的百分比)≤30%，脊髓受量≤45 Gy，心脏V40≤40%。PTV总剂量60～64 Gy。

1.3 评价标准

疗效的评价参照WHO(1981年)统一标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及 进展(PD)，以CR+PR为有效。药物不良反应参照WHO1998年抗癌药物急性或亚急性不良反应的评价标准。放疗副反应参照RTOG急性放射损伤分级标准。所有的病例在治疗结束后1年内每3月随访1次，1年以上每6月随访1次，随访内容包括胸部CT 、腹部B超检查，必要时脑部CT及骨ECT检查。生存期为自化疗开始至死亡的时间。1年或2年生存率为患者自接受化疗到1年或2年时存活患者占化疗患者的百分比。

1.4 统计学处理

使用SPSS13.0软件进行数据处理，有效率及不良反应用χ2检验，Kaplan-Meier计算生存率，Logrank法进行显著性检验。

2 结果

2.1 近期疗效

32例患者在完成2个周期同样方案诱导化疗联合三维适形放疗结束后1个月开始重新评价疗效。疗效评定：TP组和NP组的近期有效率(CR+PR)分别为68.8%(11/16)、62.5%(10/16)，差异无统计学意义(P=0.270)。对于治疗结束后评价疗效为肿瘤未进展者再行巩固化疗1～2个周期，其治疗方案与诱导化疗相同，治疗后有进展者根据病情需要更改为二线方案或维持治疗，见表1。

表1 2 组近期疗效的比较(例,%)

2.2 远期疗效

随访期截至2011年2月，失访2例(其中TP组失访1例，NP组失访1例)。2组1年生存率分别为53.3%、46.7%(P=0.270)；2年生存率分别为13.3%、6.7%(P=0.390)，2组1、2年生存率的比较均显示无统计学意义。两组生存时间曲线见图1。

2.3 不良反应

入组病例中有7例因化疗引起骨髓抑制而使放疗时间延长(TP组3例，NP组4例)，平均延长8.5天。2组的不良反应主要表现为骨髓抑制、消化道反应、放射性食管炎、放射性肺炎。血液学毒性主要表现为白细胞减少。TP组白细胞减少占87.5%，NP组为93.8%,其中TP组3例、NP组4例出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少，经重组人粒细胞集落刺激因子支持治疗后，白细胞恢复正常。其它不良反应见表2。

表2 2组患者不良反应比较(例)

图1 2组生存时间比较

3 讨论

局部晚期非小细胞肺癌治疗失败的原因主要是局部复发和远处转移。化疗和放疗的联合应用主要是因为两者单独应用治疗非小细胞肺癌疗效都很差，单纯放疗无法控制远处转移，单纯化疗控制不了局部大体积肿瘤。Ready等[2]认为目前NSCLC局部控制最好的治疗方法是化疗加放疗的综合治疗，两者有相互协同、相互补充、相互加强作用。化疗可以减少乏氧细胞，改善肿瘤组织血供，提高放射敏感性；放疗和化疗作用于不同的细胞亚群，使一种治疗措施不能杀灭的肿瘤细胞可被另一方法消灭，从而减少远处转移的机会或推迟其转移的发生。化疗可能使肿瘤细胞同时进入对放疗更为敏感的G2+M期，使放疗更有效地杀灭肿瘤细胞；化疗还可以抑制肿瘤细胞的再增殖，干扰亚致死性损伤和潜在致死性损伤的修复，影响DNA修复基因的功能。因此化疗加放疗的综合治疗是不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌最常用的手段之一。但传统的化疗方案CAP方案(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)、EP方案(依托泊甙+顺铂)、MVP方案(丝裂霉素+长春酰胺+顺铂)对晚期非小细胞肺癌的疗效并不理想，有效率仅在25%左右。20世纪90年代随着第3代细胞毒药物(如长春瑞宾、紫杉醇)不断出现，新的化疗联合方案对非小细胞肺癌的疗效有了较大提高[3]。部分患者有效率为25%～35%，1年生存率35%～40%[4]。国产紫杉醇是1种半合成的新型抗微管药物，主要作用于癌细胞的微管-微管蛋白系统。该药通过促进微管蛋白的聚合，抑制微管的解聚，使细胞分裂停止于G2/M期，从而阻止了肿瘤细胞的增殖。此时照射能够最大程度地杀伤肿瘤细胞，从而达到放射增敏作用。此外紫杉醇还可以诱导多种肿瘤细胞的凋亡及降低肿瘤细胞的亚致死性损伤的修复。紫杉醇与DDP联合应用具有协同和叠加作用，两药联用治疗非小细胞肺癌的有效率为25%～43%[5]。国产长春瑞滨是1种半合成的新型吲哚化合物，属长春碱类细胞周期特异性药物，该药通过阻止微管蛋白的聚合使分裂的细胞不能形成纺锤体，从而使有丝分裂停止于中期，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用，现有的研究文献表明长春瑞滨有放疗增敏作用[6]。长春瑞滨与DDP联合治疗也同样具有相加或协同作用，两药联用治疗非小细胞肺癌的有效率为30%～50%[7,8]。我们采用治疗非小细胞肺癌的一线化疗方案诱导化疗联合三维适形放射治疗综合治疗不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌优势[9]在于：①化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗也可以增强化疗药物的毒性，从而增强了对局部肿瘤的杀伤作用，避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖；②诱导化疗理论上可以杀灭已存在的微小隐匿性转移灶，降低远处转移率；③紫杉醇通过抗微管作用，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期同步化，停留在对射线最敏感的G2+M期，起着放疗增敏作用，从而加强了放射线对肿瘤细胞杀伤作用[10]。

三维适形放射治疗是近十年来发展起来的新型放疗技术，逐步建立了一套完整的质量控制和保证体系，技术日趋成熟，它把先进的计算机技术应用于放疗计划设计、验证、实施和监督，其最大的优点是在提高临床肿瘤剂量同时，最大程度地减少对周围正常组织和器官的照射剂量，从而提高局部晚期肿瘤的局控率[11,12]。

本组资料显示：TP方案和NP方案诱导化疗联合三维适形放疗初治不可手术Ⅲ期的非小细胞肺癌的近期疗效和1、2年生存率比较,差异均无统计学意义。不良反应方面，主要表现为骨髓抑制、消化道反应，放射性食管炎、放射性肺炎。2组不良反应比较也显示无统计学意义。骨髓抑制方面主要表现为白细胞减少，无论是TP组还是NP组(TP组3例，NP组4例)，均有Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少发生，但应用重组人粒细胞集落刺激因子支持治疗后均能保障化放疗的顺利进行。化放疗中的其他不良反应如恶心呕吐、放射性食管炎及放射性肺炎，临床上经补液消炎以及对症处理后，均能保证放化疗的顺利进行。

综上所述，TP方案和NP方案诱导化疗联合三维适形放疗均是初治不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌较好的综合治疗模式，化放疗的不良反应相似且均能耐受，临床上可以根据患者的具体情况选择合适的综合治疗模式作为初治不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗方案。

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