肝动脉栓塞化疗联合高能超声聚焦治疗晚期肝癌的疗效观察

陈卓明

原发性肝癌发现时大多为晚期，无手术指征，患者自然病程仅数月。非手术治疗已成为多数肝癌患者的重要治疗手段。我院自2005年开始对40例肝癌患者采用2种方法治疗：肝动脉栓塞化疗后30天继续肝动脉栓塞化疗20例(以下简称A组)；动脉栓塞化疗后30天，改用高能超声聚焦治疗20例(以下简称B组),现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有患者均经CT、AFP/病理检查确诊为原发性肝癌，按国际抗癌联盟分期标准诊断为Ⅲ期以上，无手术指征，肝功能child分级A级，karnofsky评分≥70分。A组：20例，腹腔干造影富血供、介入治疗后碘油沉积佳者18例，中等血供、介入治疗后碘油沉积欠佳者2例，男性14例,女性6例,年龄38～67岁，平均52岁，单发巨块形7例，多发13例。B组：20例，腹腔干造影富血供、介入治疗后碘油沉积佳者17例，中等血供、介入治疗后碘油沉积欠佳者2例，少血供者1例，男性15例，女性5例，年龄28～71岁，平均54岁，单发巨块形6例，多发14例。

1.2 方法

A组动脉栓塞化疗：采用seldinger技术穿刺右股动脉，腹腔干造影后超选择置入肝动脉供血动脉，予DDP 60 mg和5-Fu 1.0 g，灌注化疗后用10 ml超液化碘油+ADM 50 mg进行栓塞，最后用明胶海绵栓塞。 30天后继续进行动脉栓塞化疗；B组肝动脉介入治疗方法同上，30天后，用高能超声聚焦治疗(FEPBYO-Ⅱ北京源德生物工程有限公司生产)：在B超引导下设置好起始层、当前层及终止层，靶区完全覆盖肿瘤，发射次数为50～60次，发射时间140 s，间歇时间140 s，功率为50～70 W，步距6 mm，行距6 mm，层距6 mm，每天1次，每次45～60 min，根据肿瘤大小8～12次不等。

2 结果

疗效评价按WHO实体瘤评价标准进行。A组：CR 0例，PR 4例(20%)，SD 10例(50%)，PD 6例(30%)；0.5年生存率60%(12/20),1年生存率10%(2/20)。生存期4～14个月，中位生存期8个月。B组：CR 0例，PR 5例(25%)，SD 10例(50%)，PD 5例(25%)；0.5年生存率70%(14/20),1年生存率20%(4/20)。生存期4～18个月,中位生存期10个月。两组肿瘤疗效比较无明显差异(P>0.05)。动脉栓塞化疗和高能超声聚焦治疗不良反应，按抗癌药物急性与亚急性不良反应标准进行评价，见表1。

表1 两组不良反应情况(例)

由表1可知，恶心呕吐、白细胞毒性发生率，A组与B组比较差异显著(P<0.05)；Ⅰ、Ⅱ度胆红素水平和SGOT/SGPT发生率，2组比较无显著差异，P﹥0.05；Ⅲ、Ⅳ度胆红素水平和SGOT/SGPT发生率，2组比较差异显著(P<0.05)。

B组高能超声聚焦治疗不良反应：Ⅱ度皮肤灼伤2例，局部疼痛5例。

3 讨论

对于失去手术机会的原发性肝癌全身化疗不敏感，TACE(经导管动脉化疗栓塞)作为目前治疗治疗主要手段，一直未能撼动，联合高能超声聚焦治疗效果如何？理论上高能超声聚焦治疗将超声波准确聚焦于靶组织，主要通过高温效应，据研究能达70℃～100℃，产生瞬态物理和化学效应，将肿瘤组织凝固坏死，失去增殖、浸润和转移能力，最终被机体吸收和纤维化[1,2]。同时能够引起其他生物效应，如诱导细胞凋亡，上调机体免疫功能等[3]。一般乏氧细胞对高温效应敏感，但巨大肿瘤同时存在乏氧细胞及富氧细胞，就原发性肝癌来说从DSA表现少血型较少。乏血者继续TACE治疗效果差，同时资料证明虽然肝肿瘤结节主要血供来自肝动脉，但58%存在双重血供，门静脉分支分布于肿瘤周边并以细小分支向中心延伸，在较大的肝结节中，肝动脉、门静脉分支吻合成血管网，因此可以采用双路栓塞治疗，但国内患者大多合并肝硬化，门静脉栓塞受限制。因此，国内学者一直努力探讨多种治疗手段联合，提高肝癌治疗疗效。

肝癌中富血供者多数，造影显示血管增粗成团状同时血流快速，快速血流可致热量散失，大血管附近难以达到足够高温，并且大血管附近多为富氧细胞，对热不敏感，这些因素致血管周边肿瘤细胞存在盲区，而使治疗失败。因此高能聚焦治疗肝癌、胃肠癌和胰腺癌等，大部分报道效果好，但也有学者冷静坚持：高能超声聚焦对较大肿瘤，只能暂时缓解症状，要联合其他治疗手段方能提高疗效[4]。

就局部病灶控制来看，高能超声聚焦治疗与动脉栓塞化疗有良好的协同性：栓塞后直接杀死富血供的肿瘤细胞，剩下乏氧细胞对热敏感；栓塞血管后使热量更容易聚集从而达到更高温，血管周围的盲区也因温度上升而不留死角；同时碘油沉积可以改变肿瘤区的声阻抗，提高声吸收系数，从而具有协助提高区域温度和定位及靶向作用，利于疗效的发挥，而且边界更清晰，更利于操作。由于高能超声聚焦治疗后超声提示：肿瘤主要表现为血流减少，回声增强，按实体瘤评价标准进行评价，可能有偏差[4]。本组疗效虽无明显差异，但生存时间延长2个月，文献报道[5]TACE联合高能超声聚焦治疗组患者的中位生存时间为11.3个月，而TACE治疗组患者的中位生存时间为 4个月，两组比较,差异有显著性。而我们观察病历中差异性没有那么明显，可能因病例数少以及选取病例差异有关，因治疗肝癌患者生存期影响预后与肝硬化、癌栓、及远处转移等因素有关[6]。

从不良反应来看，高能超声聚焦治疗无恶心呕吐、白细胞毒性反应，胆红素、转氨酶等不良反应，明显轻于再次肝动脉栓塞化疗，皮肤Ⅱ度灼伤，局部痛经止痛治疗后不影响日常生活，临床上是安全的。临床上使肿瘤缩小虽不明显，但患者生存时间延长2个月，值得临床推广。

[1] Wu F,Chen WZ,Bai J，et al.Pathological changes in humanmalignant carcinoma treated with high-intensity focused ultrasound〔J〕.Ultrasound in Medicine and Biology,2006，27(8)：1099.

[2] Uehida T,Ohkusa H,Yamashita H,et al.Five years expexience of-transrectal high-intensity focused ultrasound using the Sonablate de-vice in the treatment of localized prostate cancer〔J〕.Int J Urol,2006,13(3):228.

[3] Ashush H,Rozenszajn LA,Blass M，et al.Apoptosis induction of human myeloid leukemic cells by ultrasound.exposure〔J〕.Cancer Res,2005，60(4)：1014.

[4] 朱 婷,鲍 杨,漪李娟.高强度聚焦超声治疗消化道肿瘤腹膜后淋巴结转移癌67例疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2010,25(1):57.

[5] 金成兵,伍 烽,王智彪,等.高强度聚焦超声联合动脉栓塞化疗治疗晚期肝癌的初步临床研究〔J〕.中华肿瘤杂志,2003,25(4)：401.

[6] 张隆群,罗盛淑.高强度聚焦超声治疗对肝癌患者生存期影响〔J〕.激光杂志,2008,29(1):88.