n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的制备和初步生物学评价

郭飞虎，陈玉清，刘 婷，陈宝军，梁积新，徐 琪，邱 芊，陈大明，杜 进

1.中国原子能科学研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413；3.环境保护部 核与辐射安全中心 政策法规研究所，北京 100082；4.杭州中肽生化有限公司，浙江 杭州 310018；5.中国同辐股份有限公司，北京 100045

生长抑素(somatostatin，SST)是一种含有14或28个氨基酸的天然多肽类激素，广泛分布于人体中枢内分泌系统和许多脑外组织，对垂体、胰腺和胃肠组织的各种分泌过程有抑制作用，通过与存在于细胞组织上的受体特异性结合发挥作用[1]。由于生长抑素在体内的生物半衰期非常短(约3 min)，从而限制了它在临床的应用[2]。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，含有8个氨基酸，其性质与SST相似，与SSTR2、SSTR5亚型保持高亲和力，但其结构中引入了D-型氨基酸，增强了抗酶降解的能力，体内半衰期约为2 h[3]。研究发现在奥曲肽的结构中引入糖基，可优化其体内代谢动力学特性，降低小分子多肽的亲脂性和肝胆代谢程度，增加肾脏排泄[4-7]。而肿瘤细胞组织上常有一些生长抑素受体(SSTR)的过表达。因此，可用放射性核素标记奥曲肽及其衍生物对SSTR阳性肿瘤进行诊断和治疗[8-9]。

早在20世纪80年代晚期，人们已经对生长抑素受体显像进行了深入研究[4]。在放射性核素标记的生长抑素类似物中，111In-DTPA-Octreotide 作为世界上第一个获美国FDA批准的多肽类放射性药物，已在临床上广泛用于生长抑素受体阳性肿瘤的诊断[10]，[123I]-Tyr3-octreotide已经用作临床研究[11]，[99Tcm]depreotide也已被批准用于肺癌的评估[4]。与SPECT相比，PET显像有更好的优越性，如更高的灵敏度和空间分辨率，能够对生物分布和代谢过程进行定量研究，所以对正电子核素标记的生长抑素类似物的研究也越来越多。18F半衰期为109.6 min，和奥曲肽的体内生物半衰期相匹配，β+能量较低(0.635 MeV)，是一个临床应用最广泛、核素性质非常理想的正电子核素。18F标记的糖基化奥曲肽衍生物[18F]FP-Gluc-TOCA已经用作临床研究，显像效率明显优于[111In]DTPA-octreotide。但是由于其放化合成过程繁琐，合成时间长，放化产率低(衰变校正后仅为25%～35%)，这在很大程度上影响临床使用[4-5]。

McBride等[12-13]研究了一种通过Al18F复合物和偶联1,4,7-三氮环壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)或其衍生物的多肽通过螯合反应制备18F标记正电子药物的方法，方法新颖，合成过程简单，尤其是在标记过程中免去了通常采用的需要严格控制无水条件的亲核取代反应。稳定性试验研究表明，[Al18F]NOTA在体内外都非常稳定，适合用作临床研究。D’Souza[14]和Shetty等[15]用X射线晶体衍射对[Al19F]NOTA的空间结构进行了分析，结果显示其空间结构为扭曲的八面体，铝原子在八面体中心。

2010年Laverman等[16]通过该法制备了[Al18F]NOTA-octreotide。它的小动物PET/CT显像显示，肿瘤的轮廓清晰可见，在骨中的摄取很低。该法目前也有用作18F标记蛋白[17]、RGD[18-19]及其它多肽[14-15，20-22]研究的报道。

本工作拟在上述研究的基础上以Fmoc保护的氨基酸、n-Gluc-Lys(Fmoc)-OH、Bis(tBu)NOTA和苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate，HBTU)等为原料设计合成偶联双功能螯合剂NOTA的糖基化奥曲肽衍生物n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA，再用Al18F标记，并测定标记物体外稳定性、水溶性及正常鼠体内分布情况，以为进一步研究Al18F复合物标记的奥曲肽衍生物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供实验依据。

1 实验内容

1.1 仪器和材料

ECLIPSE HP型回旋加速器(11 MeV)，德国西门子公司；CRC®-15PET放射性活度计，美国Capintec公司；ESI-MS质谱仪，美国ThermoFinnigan公司；高效液相Agilent 1100(多肽分析)，美国安捷伦公司；高效液相Waters 4000(多肽制备)，美国Waters公司；高效液相系统ProStar 320系统(标记),美国Varian 公司；GABI型高效液相色谱放射性检测仪，德国Raytest公司；Hypersil SDS2依利特色谱柱，5 μm,250 mm×4.6 mm,大连依利特分析仪器有限公司；多用恒温箱，天津奥特赛斯仪器有限公司；MILLIPORE水净化系统，法国Millipore S.A.公司；Oasis® HLB 1cc(30 mg)萃取柱、Sep Pak light QMA柱，美国Waters公司；液相分析条件：流动相A—水(含0.1%三氟乙酸(TFA))，流动相B—乙腈(含0.1%三氟乙酸);流速:1.0 mL/min;0 min,95%A;5 min,95%A;8 min,15%A;18 min,15%A;20 min,95%A；紫外检测器，波长220 nm。

芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸-树脂(Fmoc-Thr(t-Bu)-Resin)、芴甲氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸(Fmoc-Cys(Trt)-OH)、芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸(Fmoc-Thr(t-Bu)-OH)、N-芴甲氧羰基-N′-叔丁氧羰基-L-赖氨酸(Fmoc-Lys(Boc)-OH)、N-芴甲氧羰基-N′-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Fmoc-DTrp-(Boc)-OH)、芴甲氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸(Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH)、N-芴甲氧羰基-L-苯丙氨酸(Fmoc-DPhe-OH)、N-链式葡萄糖-N′-芴甲氧羰基-L-赖氨酸(n-Gluc-Lys(Fmoc)-OH)、HBTU、N-甲基吗啉(N-methylmorpholine，NMM)、二异丙基碳化二亚胺(1,3-diisopropylcarbodiimide，DIC)，纯度99%，杭州中肽生化有限公司；1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸二叔丁酯(bis-tert-butyl-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，bis-t-Bu-NOTA)，纯度95%，法国CheMatech公司；冰醋酸，纯度99.99%，美国Sigma-Aldrich公司；六水合三氯化铝，光谱纯，天津市光复精细化工研究所；H218O，纯度98%，常熟华益化工有限公司；乙腈，色谱纯，德国Merck公司；三氟乙酸，色谱纯，百灵威科技有限公司；L-(+)-抗坏血酸钠(分析纯)、邻苯二甲酸氢钾(KHP)(优级纯)、无水乙酸钠(分析纯)，国药集团化学试剂有限公司。除特别说明外，所有的商品化试剂使用前均未进一步纯化处理。雄性昆明小鼠，4～6周龄(约20 g)，北京华阜康生物技术有限公司。

1.2 实验方法

1.2.1多肽的结构 拟合成多肽的结构示于图1。

图1 n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的化学结构

1.2.2n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的合成 n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的合成路线示于图2。在多肽反应器中加入260 mg Fmoc-Thr(tBu)-树脂(1)和20%哌啶，常温下反应30 min脱去Fmoc，用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，然后加入174 mg Fmoc-Cys(Trt)-OH、864 mg HBTU、532 μL NMM 在DMF 中反应50 min，茚三酮检测为阴性，过滤洗涤得到Fmoc-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Resin,重复上述操作依次加入相应的氨基酸：120 mg Fmoc-Thr(t-Bu)-OH、140 mg Fmoc-Lys(Boc)-OH、168 mg Fmoc-DTrp(Boc)-OH、69 mg Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH、174 mg Fmoc-Cys(Trt)-OH、116 mg Fmoc-DPhe-OH、74 mg n-Gluc-Lys(Fmoc)-OH，最终得到n-Gluc-Lys(Fmoc)-Dphe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-树脂(2)。加入20%哌啶常温下反应30 min脱去Fmoc，用DMF洗涤3 次，然后加入42 mg Bis-t-Bu-NOTA、16 μL DIC、864 mg HOBt、532 μL NMM在DMF中反应8 h，用DMF洗涤后干燥得到肽树脂n-Gluc-Lys(Bis-t-Bu-NOTA)-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tbu)-树脂(3)，然后在三氟乙酸中酸解2次，每次2 h，过滤，滤液用乙醚沉淀后离心，并用乙醚洗涤2次得到粗品：n-Gluc-Lys(NOTA)-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(4)。粗品用乙腈和水溶解，用I2氧化后用高效液相(HPLC)纯化，冻干后得到n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA，最后用质谱定性分析，用HPLC定量分析。

1.2.3n-Gluc-Lys([Al19F]NOTA)-TOCA的制备 向1.5 mL EP管中加入30 μL 2 mmol/L AlCl3的0.1 mol/L pH=4.0 的醋酸钠缓冲液，10 μL 65 mmol/L KF的0.1 mol/L pH=4.0醋酸钠缓冲液，20 μL 2.0 g/L的n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的去离子水溶液。混合物摇匀后在105 ℃反应20 min，冷却至常温，用HPLC纯化后用质谱进行定性分析。

1.2.4n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的制备 n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的合成路线示于图3。

(1)18F-生理盐水溶液的制备

在回旋加速器上用核反应18O(p,n)18F制得[18F]F-，然后富集在Sep-Park light QMA 柱上(QMA柱分别用10 mL 0.5 mol/L pH=8.4 NaOAc溶液和10 mL 去离子水淋洗)，用5 mL去离子水淋洗以除去吸附在QMA柱上的金属杂质离子，用0.2～1 mL生理盐水洗脱得到生理盐水溶液。

(2)AlCl3用量对标记率的影响

向5个1.5 mL EP管中分别加入10 μL 2.0 g/L n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的去离子水溶液，10 μL 10 g/L抗坏血酸的0.122 mol/L邻苯二甲酸氢钾(KHP)溶液，100 μL 37～74 MBq18F-的生理盐水溶液，用0.1 mol/L的稀盐酸调节pH至4.0，再依次加入3 μL 0.5、1、2、3、4 mmol/L AlCl3的去离子水溶液。混合物摇匀后在105 ℃反应20 min，冷却至常温，用1 mL去离子水稀释，取其中20 μL用HPLC测定其标记率。

(3)pH值对标记率的影响

向5个1.5 mL EP管中分别加入3 μL 1 mmol/L AlCl3的去离子水溶液，10 μL 2.0 g/L n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的去离子水溶液，10 μL 10 g/L抗坏血酸的0.122 mol/L KHP溶液，100 μL 37～74 MBq18F-的生理盐水溶液，用1 mol/L或0.1 mol/L的稀HCl将pH调至3.00、3.50、3.83、4.00、4.32和4.88。混合物摇匀后在105 ℃反应20 min，冷却至常温。用1 mL去离子水稀释，取其中20 μL用HPLC测定其标记率。

图2 n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的合成路线

Fig.2 Synthesis of n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA

图3 n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的合成路线

(4)不同缓冲体系对标记率的影响

取3个反应管分别编号①②③，① 号管中加入3.0 μL 1 mmol/L AlCl3pH=4的0.1 mol/L醋酸钠溶液，10.0 μL 2.0 g/L n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的0.5 mol/L醋酸钠溶液，10 μL 10 g/L抗坏血酸的0.122 mol/L KHP溶液，100 μL 37～74 MBq18F-的生理盐水溶液，用1.0 mol/L的稀盐酸调节pH至4.0；② 号管加入3.0 μL 1 mmol/L AlCl3去离子水溶液，10.0 μL 2.0 g/L n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的去离子水溶液，10 μL 10 g/L抗坏血酸的0.122 mol/L KHP溶液，100 μL 37～74 MBq18F-的生理盐水溶液，用0.1 mol/L的稀盐酸调节pH至4.0；③ 号管加入3.0 μL 0.5 mol/L AlCl3pH=4的0.1 mol/L醋酸钠溶液，10.0 μL 2.0 g/L n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA pH=4的0.5 mol/L的醋酸钠溶液，100 μL约37 MBq pH=4的[18F]F-的醋酸钾溶液。分别摇匀后在105 ℃反应20 min，冷却至常温，用1 mL去离子水稀释，取其中20 μL用HPLC测定其标记率。

(5)乙醇对标记率的影响

向反应管中加入10 μL 2.0 g/L n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的去离子水溶液，3 μL 1 mmol/L AlCl3的去离子水溶液，10 μL 10 g/L抗坏血酸的0.122 mol/L KHP溶液，100 μL 37～74 MBq18F-的生理盐水溶液，用0.1 mol/L的稀盐酸调节pH至4.0，最后分别加入100、500 μL乙醇。摇匀后在105 ℃反应20 min，冷却至常温。用1 mL去离子水稀释，取其中20 μL用HPLC测定其标记率。

(6)产品纯化和质量控制

将以上反应液缓慢注入事先活化过的HLB柱，再用2 mL蒸馏水淋洗除去水溶性杂质，吹干后用500 μL 75%(体积比，下同)的乙醇淋洗，淋洗液用生理盐水稀释至乙醇含量小于10%，用HPLC测定其保留时间和放化纯，观察其外观性状是否为无色澄清透明液体，用精密pH试纸测定其pH值。

1.2.5脂水分配系数的测定 取5 μL约24 000 s-1的n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的生理盐水溶液分别加入3个含有0.5 mL正辛醇和0.5 mL磷酸缓冲液(PBS)的1.5 mL EP管中，密封后在室温下涡旋2 min，3 500 r/min条件下离心5 min。用移液器依次取出有机相和水相各200 μL置于γ计数管中，用γ计数器测定计数。由公式lgP=lg(有机相计数/水相计数)计算标记物的平均lgP值。

1.2.6体外稳定性研究 取20 μL约3.7 MBq的n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA生理盐水溶液，分别置于3个1 mL磷酸缓冲液(pH=7.24,0.02 mol/L)和小牛血清中，置于37 ℃下，孵育30、60、120 min后，用HPLC测定其放射化学纯度，观察其体外稳定性。

1.2.7正常小鼠体内分布 取15只正常小鼠，分为3组，每组5只，经尾静脉注射100 μL约550 kBq的n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA注射液，分别于注射后30、60、120 min时处死，取心、肝、脾、胰腺、肺、肾、胃、肠、肌肉、骨头、血、甲状腺等相应器官置于事先称量好的计数管底部，称重，测量计数。测量计数经衰变校正后计算每克组织百分注射剂量率(%ID/g)。

2 结果与讨论

2.1 n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的鉴定

该化合物是在奥曲肽衍生物TOCA的基础上通过三功能连接体Lys偶联了链状葡萄糖基和NOTA。合成方法是先将葡萄糖基和NOTA引入肽链，再从树脂上酸解后氧化关环，最终制备了18 mg n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA，收率为11%。通过质谱分析可知m/z为814.2[(M+2H)/2],与计算值相符(C73H107N15O23S2，M计算=1 626.9)，通过HPLC分析可知其纯度大于95.0%，保留时间为11.876 min，结果示于图4(a)。该方法避免了用市场现有的奥曲肽连接糖基和NOTA时副反应多、收率过低甚至得不到最终产品的问题[23]。

图4 n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA(a)和n-Gluc-Lys([Al19F]NOTA)-TOCA(b)HPLC分析图谱

2.2 n-Gluc-Lys([Al19F]NOTA)-TOCA的分析

用HPLC纯化后的化合物通过质谱分析可知m/z为836.6[(M+2H)/2],与计算值相符(C73H107Al19FN15O23S2，M计算=1 671.7)。HPLC分析图谱示于图4(b)，保留时间为11.697 min。

2.3 n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的合成

(1)18F-的生理盐水溶液

18F-通常是吸附在QMA柱上后用碳酸氢钾等碱性溶液淋洗，由于本实验中pH是影响标记率的关键因素，需要用冰醋酸调节pH至4.0，这会导致实验过程相对繁琐，带来较大误差。该法先将18F-富集在用10 mL 0.5 mol/L pH=8.4 NaOAc溶液和10 mL去离子水活化过的QMA柱上，再用生理盐水洗脱，结果显示0.2 mL生理盐水能洗脱约80%的18F-。

(2)AlCl3的用量

AlCl3用量对标记率的影响结果示于图5。由图5可知，当加入AlCl3的浓度为1 mmol/L，反应体系中AlCl3的浓度为48 μmol/L(n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA和AlCl3的物质的量之比为4.1∶1)时，标记率达最大值69%。可能的原因是：AlCl3的加入量不足时，Al18F的浓度过低，标记率降低；当AlCl3过量时，因为Al3+与NOTA能形成稳定络合物[24-25]，所以主要是Al3+与Al18F竞争螯合，导致标记率降低。

图5 AlCl3浓度对标记率(Y)的影响

图6 pH值对标记率(Y)的影响

(3)反应体系的pH值

其它条件保持不变的情况下，pH值对标记率的影响结果示于图6。由图6可知：pH值是影响标记率的关键因素，pH=4.00时标记率达最大值69%，这是因为pH<4时，18F-质子化为HF，pH值越小，18F-质子化程度越高，反应体系中游离的18F-浓度越低，标记率越低；当pH>5时，Al3+开始水解，溶液中游离Al3+的浓度减小，pH值越大，其水解程度越大，体系中Al3+的浓度越小，标记率越低。由文献[26]计算可知，当pH=4.00时，AlF2+的条件形成常数lgK达最大值6.04。这和本实验结果相符。

(4)不同缓冲体系的选择

其它条件保持不变的情况下，比较了KHP和醋酸钠混合缓冲体系、KHP缓冲体系、醋酸钠缓冲体系对标记率的影响。缓冲体系①(9.76 mmol/L KHP和42.4 mmol/L醋酸钠)的标记率为64%；缓冲体系②(9.76 mmol/L KHP)的标记率为69%；缓冲体系③(42.4 mmol/L醋酸钠)的标记率为61%。结果表明，不同缓冲体系对标记率有一定影响，其原因可能为醋酸体系的pH受温度的影响较大，并且加热时醋酸会有一定程度的挥发，KHP体系pH受温度影响较小(温度由5 ℃升至60 ℃时pH仅由4.00升为4.09)，而pH值是影响标记率大小的关键因素，因此，KHP缓冲体系②的标记率为最高值69%。

(5)加入乙醇的体积

其它条件保持不变的情况下，分别向反应体系中加入100 μL和500 μL乙醇时标记率分别为55%和13%，加入乙醇反而使标记率降低，这可能是因为加入乙醇降低了离子强度的同时，反应物的浓度也明显降低。虽然降低离子强度能够提高标记率，但是反应物的浓度也是影响标记率高低的主要因素。

总之，用n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA和Al18F复合物通过螯合反应快速方便的制备了n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA，合成时间为25～30 min，合成时间短，有利于标记物今后的临床应用。最佳标记条件为：10 μL 2.0 g/L n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的去离子水溶液，3 μL 1 mmol/L AlCl3的去离子水溶液，10 μL 10 g/L抗坏血酸的0.122 mol/L KHP溶液和100 μL 37～74 MBq18F-的生理盐水溶液混合后，用0.1 mol/L的稀盐酸调节pH至4.0。混合物摇匀后在105 ℃反应20 min。即：在pH=4.0的KHP缓冲体系中，18F-的活度为37～74 MBq，反应体系中多肽浓度为196.6 μmol/L，多肽和AlCl3的物质的量之比为4.1∶1时，标记率达最大值69%。据文献[18]报道，NOTA-Octreotide的浓度为765 μmol/L时的最佳标记率为50%，和文献值相比，在减少多肽用量和降低多肽浓度的条件下，标记率提高19%。这可能和n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA的结构有关，该化合物是用赖氨酸残基Lys将NOTA和TOCA偶联，Lys侧链较长，减小了空间位阻，这些因素可能在一定程度上影响其标记率。

(6)产品纯化和分析

标记物经HLB柱纯化后用HPLC进行分析，放化纯大于95%，保留时间为12.12 min，比n-Gluc-Lys([Al19F]NOTA)-TOCA的保留时间滞后约0.42 min，如图7，这是因为放射性检测器连接在紫外检测器之后。标记物生理盐水溶液的外观性状为无色澄清透明液体，用精密pH试纸测得pH=5～6。

图7 n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA HPLC分析图谱

2.4 脂水分配系数

为了研究n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的水溶性，测得其在正辛醇和PBS中的脂水分配系数lgP=-4.20±0.09(n=3)，说明该化合物水溶性高，利于肾脏代谢，能够降低肝胆中的摄取。文献[16]报道[Al18F]NOTA-octreotide的lgP=-2.44±0.12。说明该化合物C末端的羧基和糖基化作用增加了标记物的水溶性，这和预期的结果一致。

2.5 体外稳定性

n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA在磷酸缓冲液(PBS)(pH =7.24,0.02 mol/L)和小牛血清(BS)中37 ℃下孵育30、60、120 min后放化纯没有显著变化，均大于95%，表明标记物体外稳定。120 min的HPLC分析图谱示于图8。

图8 n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA体外稳定性分析图谱

2.6 正常鼠体内分布实验

n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA在正常鼠体内分布数据列入表1。由表1可知：标记物注入体内30、60、120 min时，肾脏的放射性摄取值均为最高，说明标记物主要通过肾脏代谢；在血液中的摄取低、清除快；30、60、120 min时肝脏中的摄取很低，分别为(0.34±0.04)、(0.23±0.04)、(0.08±0.01)%ID/g，说明标记物不是通过肝胆代谢，这和最初的设计目标一致；120 min时，骨中的放射性摄取仅为(0.46±0.13)%ID/g，进一步证明了标记物在体内不易脱[18F]氟和Al18F，这和体外稳定性结果一致；标记物在SSTR有表达的胰腺中有摄取，表明其与生长抑素受体有亲和力。总之，从正常鼠体内分布结果可以推断，在后续显像研究中，显像本底较低，有利于获取良好的PET显像。荷瘤裸鼠体内分布实验和PET显像研究正在进行。

表1 n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的正常鼠体内分布

注(Note)：n=5

3 结 论

用Al18F复合物和n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA通过螯合反应制备了n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA。标记物水溶性高、体外稳定、体内外无脱[18F]氟和Al18F现象，主要通过肾脏代谢，与生长抑素受体有亲和力。血液本底低，在肝脏、肌肉、骨等其它正常组织中的摄取低。本工作为进一步研究Al18F复合物标记的奥曲肽衍生物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。

致谢：感谢赵贵植研究员、邓雪松、岳文强、温凯、石翠燕、江晓、刘强、葛彪、殷胤、李雯等人在本文完成过程中给予的帮助，感谢原子高科医学三部提供18F离子。

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