肝硬化和肝肾综合征钠潴留的发生机制

王 莹 综述 牛建英 审校

肝脏、肾脏是人体两大重要的代谢器官，在血液动力学、免疫机制和病理生理学等方面存在着密切联系。肝硬化(liver cirrhosis)时可继发多种肾脏损害，如肾脏形态改变、肾小球滤过率和利尿功能受损、肾血浆流量降低、水钠潴留及低钠血症、尿酸化功能障碍、低钾性肾病等，肾脏损害的临床表现包括以IgA肾病为主的肝硬化性肾小球损伤(glomerular lesions associated with liver cirrhosis)、肝源性肾小管酸中毒(renal tubular acidosis)、肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)乃至急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)［1］。

HRS是一种功能性肾功能衰竭，常见于晚期肝硬化并发循环功能衰竭时，其发生率高达60% ～80%，病死率高，预后极差，肝移植是目前唯一有效的治疗方法［2］。近年来，虽然肝硬化及HRS发病机制得到了广泛研究，但钠潴留作为主要的病理生理表现之一，其启动机制及维持因素尚不完全清楚，本文就肝硬化及HRS临床特征，特别是钠潴留发生机制做一综述。

肝肾综合征定义、诊断与分型

1996年，国际腹水协会对HRS的定义、诊断等提出了共识意见，对规范其诊治发挥了重要作用。随着对HRS发病机制的深入研究，该组织于2007年对HRS的定义、诊断、治疗和预防达成新的共识。

肝肾综合征定义 HRS是慢性肝病患者出现进展性肝衰竭和门静脉高压时，以肾功能不全、动脉循环血流动力学改变、内源性血管活性物质异常为特征的一组临床综合征，其特征性临床表现主要有自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠，但肾脏却无重要病理改变。

肝肾综合征诊断标准［3］HRS的诊断仍然是排他性诊断，首先应排除其他原因所致的肾功能衰竭，如血容量不足所致的肾前性氮质血症、尿路梗阻和器质性急性和慢性肾衰竭，同时具备如下条件:(1)肝硬化伴有腹水;(2)血清肌酐(SCr)＞133 μmol/L(1.5 mg/dl);(3)在应用人血白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2 d后，SCr无改善(未降至133 μmol/L以下);人血白蛋白推荐剂量为1 g/(kg·d)，最大剂量可达100 g/d;(4)排除休克;(5)近期未使用肾毒性药物;(6)排除肾实质性疾病，如尿蛋白 ＞500 mg/d、镜下血尿(红细胞 ＞50个/HP)和(或)肾脏超声检查的异常表现。

肝肾综合征的分型［4］HRS主要分为两型。1型HRS表现为ARF，其标准为SCr在2周内升高超过基础值的2倍至＞226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或内生肌酐清除率下降 ＞50%至 ＜20 ml/min。2型HRS则表现为稳定的进展缓慢的中度肾功能衰竭，SCr为133～226 μmol/L(1.5 ～2.5 mg/dl)，突出临床表现为难治性腹水。

肝肾综合征钠潴留机制

有效循环血容量不足 根据Starling液体平衡理论，门脉系统的毛细血管、组织间隙和腹腔之间的液体、电解质等物质的交换主要取决于毛细血管内外的流体静压与胶体渗透压之差。肝硬化时，由于门静脉压力升高，大量血管内液体渗入组织间隙;而静脉端因血浆白蛋白减少致血浆胶体渗透压降低，组织间隙内液体不能顺利回流入血管内，进而经腹膜脏层渗入腹腔形成腹水。早期研究认为，发生肝硬化时，由于液体丢失入腹腔，血浆容量减少，刺激抗利尿激素、醛固酮等释放增加，导致钠水潴留，进一步加重腹水形成。而理论上认为腹水形成持续存在，钠水潴留难以维持血浆容量的稳定，致使血浆容量下降。但临床研究显示，多种方法检测均发现肝硬化腹水患者的血浆容量增加，故传统的“血浆容量下降”学说有其一定的局限性。

二十世纪60年代，充盈不足学说的提出及“有效”血浆容量概念的引入，在一定程度上弥补了上述传统学说的缺陷。它强调肾脏对钠的重吸收继发于腹水形成和血容量的重新分布，即腹水形成在前，钠水潴留在后。门静脉压力增加、低白蛋白血症打破了内脏微循环的Starling定律，血管内液体渗入腹腔;加之淋巴液生成增加，逐渐超过胸导管淋巴回流的代偿能力，引起淋巴淤滞，共同促进腹水形成。而腹水的形成致使有效循环血容量下降，进一步刺激肾脏钠水潴留［5］。这一学说被Epstein的头外露浸水试验所支持。试验中观察到，浸水后全身血液向中心转移，中心血容量、右房压、心脏指数明显增加，而全身血管阻力下降;同时血浆肾素活性、醛固酮、精氨酸加压素和去甲肾上腺素分泌减少，出现明显的利钠、利水效应。但此学说与肝硬化患者的全身血流动力学异常存在差异，即在有效血容量减少、血流灌注不足时肝硬化患者的全身血管阻力是增加而并不是降低。

血容量增加 二十世纪70年代提出的以“血容量增加”为基础的泛滥学说认为，继发于基础肝病的肝脏结构和功能的改变，使潴钠激素清除减少、利钠激素合成不足，导致钠水潴留。而这种与体循环动力学无关的原发性肾小管重吸收钠的增加，引起血容量、细胞外液扩张，心输出量增加，外周血管阻力下降。此外，门脉高压及肝窦压力的增加又激活了肝内压力感受器，并通过肝-肾反射进一步引发钠水潴留。也就是说肝硬化腹水形成之前就存在钠水潴留［6］。

目前已有的动物实验和临床研究均表明，肝硬化组血浆容量明显高于非肝硬化组，但肝硬化有腹水组和无腹水组的血容量未见差别。有学者对肝硬化代偿期患者给予大量贮钠皮质激素后可诱发腹水的形成，提示钠水潴留是肝硬化患者的原发性改变，产生腹水是其后果。1977年，Levy［7］用二甲基亚硝基胺诱发狗发生肝硬化，结果观察到，狗首先发生钠潴留，继之出现血容量增加，最后形成腹水。根据这一学说，钠水储留、血容量和心排出量增加时患者的动脉压应该升高而不是下降，而临床研究显示肝硬化腹水患者的动脉血管不是过度充盈而是充盈不足。

外周动脉扩张 1988年，Schrier等［8］提出了肝硬化钠水潴留、腹水产生的外周动脉扩张学说。该学说认为肝硬化时，一氧化氮、前列腺素、胰高血糖素等扩血管物质合成过多、灭活减少，动脉对缩血管物质反应性降低以及离子通道异常等引起肾外全身动脉(尤其是内脏动脉)扩张、外周阻力下降，血管容积与血容量失衡，总血管容量增加而有效血容量相对不足，即“充盈不足”;之后通过压力感受器和(或)容量感受器，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统，促进抗利尿激素分泌，引起肾脏钠水重吸收增加以维持有效血容量，导致总血浆容量增加，即“泛溢”［6］。在肝硬化代偿期，外周血管仅轻度扩张，有效血容量和动脉血压尚能维持，缩血管和致钠水潴留物质一过性升高，因此还不足以产生腹水。随着肝硬化进展，外周血管明显扩张，血容量的增加不能有效抑制交感缩血管系统的激活和钠水潴留激素的释放，导致钠水潴留进一步加重，在门静脉高压和内脏血管扩张的协同作用下产生腹水。而在肝硬化终末期，外周血管极度扩张，这一代偿机制完全失效，有效血容量和动脉血压进一步下降，压力和(或)容量调节系统过度活动，肾脏血流动力学和肾小管功能产生明显变化，引起肾血管收缩、肾灌注减少、肾小球滤过率下降，使钠水潴留持续存在，而后者与门脉高压、低蛋白血症等因素共同促进腹水形成，并最终导致 HRS［9，10］。也就是说周围动脉扩张是肝硬化、HRS钠水潴留发生的始动因素，并在肝硬化腹水形成的过程中起重要作用。

外周动脉扩张学说亦支持肝硬化钠水潴留先于腹水发生;但同时认为，肝硬化钠水潴留是由有效循环血容量下降所致，不仅存在动脉血管充盈不足，同时也存在门静脉系统过度充盈，包括了充盈不足学说和泛溢学说的共性特征。有关门脉高压的实验模型发现，门脉高压发生后首先出现外周动脉扩张，而后是钠水潴留、血容量增加以及高动力循环状态［11］。然而，目前已有研究证据显示全身动脉扩张、心输出量增加继发于细胞外容量的显著扩张。1978 年，Levy 和 Allotey［12］对肝硬化狗全身血流动力学及钠潴留机制的研究表明，血容量的增加先于全身血管扩张及心输出量增加。次年，Levy等［13］给予继发性胆汁性肝硬化狗施行门、腔静脉侧侧吻合分流术，再次证实外周血管阻力和心输出量并无明显异常。施行门腔静脉分流术和经颈静脉肝内门体分流术后的患者，尽管外周血管扩张更为明显，但其尿钠排泄亦增加，这在一定程度上提示血管扩张并非钠潴留的刺激因素。由上可见，外周血管扩张并非肝硬化腹水形成的始动因素，而是其细胞外容量扩张的自我平衡机制。

肝肾间相互作用 近年来研究发现，肝硬化腹水前期患者在水肿发生前，已经出现肾脏钠处理能力减退(即钠潴留)。提示在肝硬化病程中，起源于肝内的信号即肝脏血管感受器的异常激活，可导致肝脏血管功能障碍，并通过一定神经传导机制，作用于肾脏，参与细胞外液容量的调节，促进肾脏钠水潴留的发生发展(图 1)［14］。

图1 肝硬化、肝肾综合征钠水潴留病理生理机制示意图

肝脏血管感受器 肝脏循环中存在压力感受器调节肾脏交感神经系统活性，电刺激门静脉或下腔静脉外周神经，前者肾小球滤过率及尿量增加，而后者无此反应。一些研究者发现门静脉灌注可引起尿钠排泄及尿量的改变，Daly等［15］将高渗盐水分别注入门静脉、股静脉，前者可引起尿钠排泄增加，而切断迷走神经后这种反应消失。Lang等［16］给麻醉鼠肠系膜上静脉灌注谷氨酰胺，在导致肝细胞肿胀及肝内压增高的同时，肾血流量、肾小球滤过率和尿量均减少;而在第七颈椎水平行脊髓横断或阻断肝脏(或肾脏)神经支配则无上述改变。由此可见，肝脏传出感受器可通过神经传导通路调节肾脏功能，推测可能存在肝肾反射弧介导钠潴留。

此外，一些研究还表明，肝内尚存在某种感受器调节口渴及食盐摄入行为。动物实验中，将高渗盐水注入门脉系统可观察到血浆抗利尿激素分泌增加及肾脏排水功能减退，切断肝脏迷走神经后无上述变化;门静脉灌注可以改变饮水行为，迷走神经切断术后这种变化消失。肝脏内渗透压感受器的激活可刺激丘脑腹侧神经元感受器，表明肝脏可通过一定作用机制，直接调节中枢系统内渗透压感受器反应、抗利尿激素分泌及口渴行为。

肝肾反射弧

肝脏压力感受器 肝脏内压力感受器的分子机制及细胞定位目前尚不清楚，但研究认为其可能定位于肝脏循环中，参与容量调节。肝硬化时，钠水潴留与肝血窦及窦后压力相关，提示肝血窦或窦后循环中存在某种压力感受器调节钠水潴留。Kostreva等［17］将狗下腔静脉结扎后，观察到门静脉、肝静脉压及肾静脉压增高的同时，肝脏传入神经冲动明显增加，导致肾脏传出交感肾上腺系统活性增强，引起肾小球入球动脉收缩及肾小管钠水重吸收增加。而在肝神经切断后，分别在肝静脉和肾静脉间、肾静脉水平以下结扎下腔静脉或单纯结扎门静脉，前者肾脏交感传出神经活性增加，后两者均无明显异常，说明肝脏循环内存在压力感受器，通过肝肾压力反射调节肾脏交感神经系统活性，产生钠潴留［18］。

感受刺激 Lang等［16］的研究中，将谷氨酰胺加胰高糖素(后者可使肝细胞体积变小)或单独灌注胰高糖素，可使肾血流量、肾小球滤过率及尿量明显增加。各种物质同等剂量经颈静脉灌注则无相应改变，提示是肝内压的变化对肾脏功能有调节作用。在肝硬化患者，门脉高压与肝内高压并存，故有人推测门脉高压在肝硬化钠水潴留中也可能起主要作用，认为门脉高压是肾钠潴留的必要条件。但Levy等［19］在狗肝硬化之前作门、腔静脉端侧吻合，这一模型先出现钠潴留，继之血容量扩张、腹水形成，说明肝硬化所致肾脏钠潴留不依赖于门脉高压或内脏血管扩张。进一步研究发现，将狗胆管结扎及施行门、腔静脉侧侧吻合分流术后，可同时阻止门脉高压的形成和肝内压力的升高。结果表明，实验期间造模成功的狗在术后12周无一例出现钠水潴留，故肝硬化早期钠潴留有赖于肝内压力增高，门、腔静脉侧侧吻合分流术可降低肝内压力，缓解肾脏钠潴留;而门、腔静脉端侧吻合分流术尽管能降低门脉高压，但并不能阻止钠水潴留进程。所以，导致钠水潴留因素之一为肝内压力升高等肝脏循环结构、功能异常，而非门脉高压。

传入神经及反射中枢 肝脏传入神经支配包括围绕肝动脉的前神经丛和围绕门脉的后神经丛，这些神经由迷走神经、交感神经和膈神经组成。切断所有肝神经后，肝肾反射能够被阻断。而Kostreva等［17］研究表明，切除颈动脉窦神经、双侧迷走神经和膈神经不能改变这一反射，只有切除肝前神经丛才能阻断肾脏交感传出神经活性增加，因而推测肝肾反射传入神经是交感神经。在第七颈椎水平横断脊髓，可使肠系膜上静脉灌注谷氨酰胺所致的肾脏作用消失，证明该反射中枢在胸椎水平以上。

传出神经及肾脏钠潴留作用 肝硬化钠潴留主要由肾小管重吸收钠增加所致，这在肾小球滤过率正常或轻度下降时即可表现。而任何引起肾脏交感传出神经活性增加的因素，均可导致近端肾小管、髓袢、远端肾小管及集合管重吸收钠增加，尿钠排泄减少。动物实验表明，切断肝硬化大鼠肾脏交感神经，可减轻肝窦压力升高所致的肾血流量减少［20］。在平均动脉压、肾小球滤过率、肾血流量或肾血流分布不变时，肾脏交感传出神经活性增加，可使肾小管重吸收钠增加，尿钠排出减少;而这一作用可被非选择性α肾上腺素能受体阻滞剂阻断，β2受体阻滞剂无效，提示肾脏交感传出神经活性增强所致的抗利尿作用由肾小管α肾上腺素能受体所介导。同时，肾脏交感神经兴奋时释放去甲肾上腺素，作用于近球细胞的β肾上腺素能受体，激活肾脏RAAS系统，促进肾素释放，导致血液循环中血管紧张素II和醛固酮浓度增加。而血管紧张素II可直接促进近端小管重吸收钠，醛固酮可使髓袢升支粗段、远球小管及集合管重吸收钠增加［21-23］。肝硬化患者可检测到血浆及尿中醛固酮升高，而醛固酮拮抗剂、血管紧张素阻断剂均可促进尿钠排泄增加、减轻腹水，进一步证实了RAAS系统在肝硬化钠潴留中的作用［24］。此外，肾脏交感神经还作用于肾脏血管平滑肌受体，引起肾血管收缩而减少肾血流量。由于入球小动脉比出球小动脉收缩更明显，肾小球毛细血管血压下降，肾小球滤过率降低，加重肾脏钠潴留。肝硬化患者如并发肾功能不全，其钠潴留程度较肾功能尚正常者更为明显。

肝脏循环血流动力学变化与肾脏 目前已明确，肝脏接受双重血液供应，其中25% ～30%来自肝动脉，70%～75%来自门静脉。由于肝动脉压力明显大于门静脉压力，其血液含氧量高，故供给肝所需氧量的40%～60%。门静脉汇集来自肠道的血液，供给营养素。肝动脉及门静脉终末分支汇入肝窦内。与肾脏血流量的自身调节机制相似，肝动脉对其血容量也存在强大的自我调节能力，即当灌注压下降时肝动脉舒张，反之，灌注压升高时肝动脉收缩。因此，当灌注压在一定范围内发生变化时，肝动脉血流量能保持相对稳定。肝动脉的另一重要特性是，当门脉血流下降时肝动脉扩张。所以，肝动脉成为研究肝脏循环感受器的热点。随着门静脉入肝血流的变化，肝动脉内感受器接受刺激，做出相应反应［25，26］。

肝硬化时，肝内血液循环出现异常，不仅表现为肝脏血管阻力和肝窦压力增加，同时出现门静脉血流减少和肝动脉血流增加或正常。此外，肝硬化时肝脏血液供应的组成发生变化，在有效血容量不足的状态下，门静脉血流减少，而肝动脉仍维持其正常的血流量［27，28］。

新近研究证实，肝硬化时，肝动脉缓冲机制引起门静脉血流量下降，对肝内腺苷冲刷作用减退，肝脏内腺苷积聚、浓度升高。腺苷在扩张肝动脉的同时，与其肝内受体相互作用，通过肝脏血管富含的感觉神经，引发肝肾反射，抑制肾脏钠水排泄。Ming等［29］将正常大鼠施行门、腔静脉分流术并使肝内门静脉血流量减少50%，发现肾脏尿流量降低38%，尿钠排泄降低44%，肾动脉血流量和肌酐清除率也有不同程度下降。而切断肝脏神经或肝内给予非选择性腺苷受体阻断剂 8-苯基茶碱(8-phenyltheophylline，8-PT)后，门静脉血流减少所致的肾脏尿流量及尿钠排泄下降作用消失。因门静脉血流被部分阻断，使肝内压力下降，上述由肝内压力感受器激活所介导的肝肾反射效应已排除，故认为肝内血流量和容量相关的腺苷浓度变化，可通过某种肝肾神经反射机制，介导肾脏钠水潴留。另一项实验研究也支持肝内腺苷增多可影响肾功能这一观点［30］:将腺苷直接注入大鼠门静脉，可引起肾脏尿流量及尿钠排泄明显降低;从门脉给予8-PT或阻断肝脏或肾脏的神经支配后，则无上述变化。而静脉注射同等剂量腺苷也未见尿流量和尿钠排泄的变化，这表明腺苷并非直接作用于肾脏，而是通过激活肝脏传出反射并最终作用于肾脏交感神经，产生钠水潴留。进一步研究发现，直接门脉内注入选择性腺苷A1受体拮抗剂8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤(8-cyclopentyl-1，3-dipropylxanthine，DPCPX)，较同等剂量静脉注射，前者肾脏尿流量增加更为显著;而在阻断肝脏神经后这种变化消失［31］。门静脉内注射DPCPX可拮抗肝内注入腺苷引起的肾脏尿流量下降，而无论门静脉内或直接静脉内注射选择性腺苷A2受体拮抗剂3，7-二甲基-1-炔丙基黄嘌呤(3，7-dimethyl-1-propargylxanthine)均未有肾脏尿流量的显著改变，提示肝脏内腺苷与其A1受体结合，介导肝肾反射，参与肾脏钠水调节。

肾脏因素 肝硬化患者最常见的肾功能改变是肾脏排钠排水障碍和继发于肾血管收缩的肾血流量及肾小球滤过率降低。而作为腹水、水肿形成的关键因素，钠潴留是肝硬化患者最早可监测到的肾脏改变。但对部分肝硬化腹水患者的研究发现，虽然患者血浆肾素、醛固酮和去甲肾上腺素浓度正常，但仍具有明显的钠潴留，提示在抗尿钠排泄系统活性缺乏时，还存在有其他影响钠潴留的因素［32］。

已有研究提示，在肝硬化失代偿期肾脏内存在一种对动脉有效血容量极其敏感的机制促进钠潴留发生，而这种机制较RAAS系统及交感神经系统激活更敏感且在疾病进程中更早出现［33］。近期研究认为，肾脏钠潴留与肾脏排钾作用增强相关，并可被醛固酮拮抗剂所阻断，推测可能存在一种因11β-羟类固醇脱氢酶2(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，11β-HSD2)活性下降致盐皮质激素受体的激活机制［34，35］。此外，肾脏钠潴留与肾小管钠转运体表达增多有关。研究发现，四氯化碳等所致肝硬化大鼠模型中，肾脏钠潴留与肾小管钠转运蛋白，包括对噻嗪类利尿剂敏感的氯化钠协同转运体(NaCl cotransporter，NCC)及上皮细胞的钠通道α亚单位(epithelial sodium channel alpha subunit，α-ENaC)明显增多［36，37］。

此外，肝硬化时肾脏对其血流量的自身调节功能减低，自身调节曲线右移，肾脏灌注压明显下降，肾小球滤过率随之降低，促进钠水潴留发生。随疾病进展，内脏小动脉广泛扩张、有效循环血容量不足使得肾脏灌注进一步减少，肾脏内部代偿性分泌大量缩血管因子如内皮素等，而前列腺素E2、激肽释放酶等舒血管因子的产生减少，肾内这种缩血管因子和舒血管因子的不平衡进一步加重肾脏血管功能障碍，最终导致 HRS的发生［38］。

心输出量下降 1967年，Tristani和 Cohn［39］最早提出HRS时心输出量下降是肾脏血流灌注减少的原因之一;进一步研究发现，心输出量下降是HRS发生的独立预测因素之一［40］。HRS患者常伴有心肌病变，表现为压力刺激下的收缩与舒张功能障碍、电生理异常、心室腔增加，即肝硬化性心肌病;加上高动力循环、低外周阻力状态使心脏前负荷减少，有效血容量及回心血容量不足，共同导致心排出量降低，肾脏低灌注，从而引起一系列神经体液机制，介导钠水潴留，促进HRS发生、发展。

小结:肝硬化和HRS钠潴留机制非常复杂，尤其是肝肾之间相互作用日益受到重视。肝脏血液循环中压力感受器异常激活及肝脏内血流动力学等变化，经由一定神经传导机制，作用于肾脏，参与细胞外液容量调节及肾脏钠水潴留的发生发展。切断肝肾反射弧任何一环或阻断神经递质的传导将明显改善钠水潴留，而对肝脏微循环解剖、血管调节及血流组成变化等方面的深入研究亦会为肝硬化、HRS的治疗及预防提供新的思路，开辟更广阔的前景。

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