原甲酸三甲(乙)酯在药物合成中的应用*

邓泽军, 邹志芹, 段绍亮, 虞心红

(华东理工大学 药学院 制药工程系,上海 200237)

原甲酸三甲酯(1a)和原甲酸三乙酯(1b)为同系物，化学性质很相似，在合成反应中有时可以互相替代。它们的中心碳原子都与3个烷氧基相连，具有较强的亲电性，能与活泼亚甲基化合物、胺类和烯醇负离子等多种亲核试剂反应生成新的C-C, C-N和C-O等共价键，在医药、农药、香料和涂料等产品的合成中有着广泛的应用[1～9]。

2009年世界1a消耗量约2万吨,1b消耗量约3万吨, 由于我国原甲酸酯的生产成本低，有竞争优势，国外市场对我国生产的1b需求量在不断增加，特别是近年来，国外市场需求开始主要由中国供应。2009年,我国1a的产量约0.7万吨,1b约为1.3万吨。预计今后几年原甲酸酯市场用量将逐年增加。

1a和1b在医药工业上的用量约占其总消费量的64%左右，本文对其在药物合成中的应用作简要介绍。

1 在喹诺酮类抗感染药物合成的应用

喹诺酮类药物为全合成药物，其生产成本远低于β-内酰胺类半合成药物，临床疗效优于大多数半合成头孢菌素类或青霉素类产品，性价比较高，近年来已成为国际医药市场上的一大热销产品。其中，以环丙沙星、左氧氟沙星和诺氟沙星为首的三大喹诺酮类药物的销售额合计占国际抗菌药市场(不包括抗生素类在内)的80%。

1a与丙二酸二甲酯缩合得到甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯(2a)[10];1b与丙二酸二乙酯缩合得到乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2b, Scheme 1)[11]；1a和1b分别与芳基β-酮酸酯类化合物反应生成喹诺酮类抗菌药物中间体——甲氧基亚甲基芳基β-酮酸酯和乙氧基亚甲基芳基β-酮酸酯(3a和3b, Scheme 2)[12～19]。

2a作为中间体主要用于第二代喹诺酮类抗菌药物吡哌酸(4, Scheme 3)制备[20]。4对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等革兰氏杆菌和绿脓杆菌有较强的抗菌作用。

2b主要用于第三代喹啉酮酸类合成抗菌药物诺氟沙星(5, Scheme 4)的制备[21]。5是日本杏林制药公司开发上市的第一个氟喹诺酮类广谱抗菌剂。

1b还可用作合成环丙沙星和替马沙星(7和8, Scheme 5), 左氧氟沙星(9, Scheme 6),莫西沙星和加替沙星(10和11, Scheme 7),西他沙星(12, Scheme 8),格帕沙星(13, Scheme 9)等多种氟喹诺酮类抗菌药物的中间体[12～19]。

2 在维生素E合成中的应用[22]

合成型维生素E为外消旋-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯(14, Scheme 10)。其中间体15和16的合成[21]要用1a。

3 在甾体类药物合成的应用

1b在对甲苯磺酸或硫酸催化下，与不饱和酮形成丁二烯醚在医药工业中主要用生产于甾体类药物16-次甲基氯地孕酮、氯地孕酮、奥生多龙和甲地孕酮[23]等的中间体17～21(Scheme 11)。

4 在来氟米特合成中的应用

5-甲基-4-异噁唑甲酰氯(22)是新药来氟米特的关键中间体。以乙酰乙酸乙酯为起始原料，与1b缩合后与盐酸羟胺环合，再经酯水解和酰氯化得22(Scheme 12)[24]。

5 其他

1b还可用于吡嘧司特钾[25，26],别嘌呤醇[27],扎托洛芬[28]，吡啶衍生物[29]、嘧啶类化合物[30，31]、吡啶并嘧啶类化合物[32]和芳基并咪唑类药物[33]合成，以及核苷类药物中2′-OH和3′-OH的保护[34]。

6 结束语

1a和1b可与活泼亚甲基形成烯烃醚主要用于喹诺酮类抗菌药物的合成；可进行不饱和酮的醚化，与不饱和酮形成丁二烯醚主要用于甾体类药物的合成；与醛和酮形成缩醛及缩酮，用于醛和酮的保护；与苯二胺等芳香二胺形成苯并咪唑等芳香基并咪唑；与1,2-二胺形成二氢咪唑等等。随着这些医药产品生产规模的扩大，未来几年对1a和1b需求将有很大的增长。目前，我国淄博万昌科技发展有限公司等企业开发了利用丙烯腈废气氢氰酸为原料生产1a和1b的新工艺[35]，生产成本低、产品质量好、生产规模大、“三废”少，较好地体现了循环经济和清洁生产的要求。1a和1b作为制备多种医药产品的主要原料之一在药物合成中的应用会越来越广。

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