髓源抑制性细胞的免疫抑制机制及临床应用进展

孔祥军 (沧州市中心医院中心实验室,沧州061001)

髓源抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群在癌症、急慢性炎症和感染过程中异常增多的细胞,能够抑制机体天然和获得性免疫系统中T细胞和NK细胞的免疫功能,包括髓源性祖细胞和未成熟的巨噬细胞、粒细胞及树突状细胞。稳定状态下MDSCs只存在于骨髓,很少表现出抑制活性;但在病理情况下,MDSCs因受各种细胞因子及生长因子作用而在外周血、淋巴器官及肿瘤发生部位大量聚积。本文通过对MDSCs在肿瘤、自身免疫性疾病和器官移植中发挥不同作用的机制以及近年来该细胞的临床应用进行总结归纳,以期为不同疾病中有效利用MDSCs的免疫治疗方案的制定提供参考。

1 MDSCs的诱导产生

MDSCs是髓系细胞的固有成分,包括髓系祖细胞以及粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞母细胞。在健康人体内,产生于骨髓的未成熟髓细胞分化为成熟的粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞;然而在癌症、感染等病理状态下,各种细胞因子和可溶性分子释放入血导致未成熟髓细胞的大量累积及分化受阻,从而诱导MDSCs的大量生成,继而迁移到次级淋巴器官和组织(如肿瘤部位)发挥其对其他细胞的免疫抑制作用。

MDSCs在炎症、肿瘤等病理情况下的异常升高受多种因素影响,细胞因子是MDSCs形成的关键信号,肿瘤细胞能够过量表达刺激因子(如G-CSF和GM-CSF),从而能够促进MDSCs的产生并维系其免疫抑制功能,肿瘤来源的IL-1β分泌到肿瘤微环境中能够诱导MDSCs的聚积并加强其抑制T细胞的能力[1]。MDSCs在慢性炎症尤其是恶性疾病条件下大量扩增并表现出抑制功能[2],肿瘤患者体内MDSCs的增加提示疾病恶性程度较高,且预后不良。肿瘤发生发展过程中经常伴有炎症感染,荷瘤患者体内的炎症环境能够保护MDSCs对抗外源诱导凋亡,从而导致MDSCs具有更长的半寿期,因此在炎症环境中MDSCs聚积的速度更快、水平更高。

在小鼠中MDSCs表型为CD11b+Gr1+,在人类中表型为Lin-HLA-DR-CD33+或CD11b+CD14-CD33+,外周血中某些MDSCs也表现为CD15+,当活性氧分子(Reactive oxygen species,ROS)、活性氮分子(Reactivenitrogen species,RNS)和精氨酸(Arg)升高时,MDSCs即被活化。在肿瘤组织中,肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophages,TAMs)可通过低表达F4/80和高表达的Gr1(非TAMs所表达)分化为MDSCs,因此大部分MDSCs具有粒细胞形态[3]。

肿瘤细胞的生物学特性在许多情况下(如软组织肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等)决定着肿瘤抗原识别以及杀伤细胞的细胞毒作用,不同肿瘤对淋巴细胞抗瘤作用的敏感程度各异[4]。因此,MDSCs与肿瘤微环境之间是一个相辅相成、互惠互利的关系,肿瘤细胞能够合成有利于MDSCs生长发育的细胞因子和生长因子,另一方面MDSCs通过抑制T细胞和NK细胞功能而使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。

2 MDSCs的免疫抑制效应

生长中的肿瘤具有多种能够抵御机体免疫系统识别的机制,其中MDSCs通过抑制T细胞特异性抗肿瘤作用促使肿瘤免疫逃逸为其策略之一,MDSCs为肿瘤细胞提供了一个耐受环境并导致机体免疫功能障碍,从而有助于肿瘤的发生发展。MDSCs发挥免疫抑制效应主要与某些小分子物质、细胞因子、调节性T细胞(Regulatory T cells,Treg)、NK细胞、炎性蛋白及信号传导途径等有关。

2.1 小分子物质 MDSCs通过多种方式抑制效应T细胞的功能,其亚群中含有多个调节Arg、NADPH氧化酶和一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)表达水平的细胞因子,进而影响微环境中L-精氨酸(L-Arg)的消耗、RNS和ROS的释放以及生成较多的一氧化氮,这些分子能够在机体受到抗原刺激后影响细胞间的信号通路,从而调控T细胞的增殖,在肿瘤发生部位,微环境信号使得MDSCs的免疫抑制功能持续活化,从而以一种抗原-非特异性的方式来影响附近的T细胞[5]。L-Arg是T淋巴细胞发挥功能所必需,MDSCs能够诱导精氨酸酶I(Arginase-1,ARN-1),从而代谢消耗L-Arg,抑制T淋巴细胞反应[6],肿瘤微环境引起MDSCs中ARN-I快速、显著上调并诱导NOS的表达,同时伴随烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和ROS的下调[7]。脑胶质瘤浸润能够诱导MDSCs表达ARN-I、诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitricoxide synthase,iNOS)、吲哚胺 2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)和转化生长因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β),从而使一氧化氮产物增加、抑制T细胞活性,是诱导T细胞凋亡的主要机制[8,9]。肿瘤微环境中缺氧诱导因子-1α(Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)对MDSCs的分化和功能具有重要的作用,血管生成和免疫抑制同时出现与缺氧有关,缺氧会导致HIF-1α和血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)活化并有助于Treg和MDSCs的分化和募集,是肿瘤微环境中不同MDSCs的共同抑制机制[7]。肿瘤微环境中的MDSCs能够产生一些直接促进肿瘤血管和淋巴管生成的因素(如金属蛋白酶Metalloproteinases,MMPs)支持肿瘤生长,或者分化成具有同样活性的TAMs,MDSCs也能够转移到其他组织并参与即将转移目标部位的形成,促进局部血管生成以利于转移肿瘤细胞存活[5,10]。

2.2 细胞因子 无论肿瘤诱导产生的MDSCs还是来源于骨髓的MDSCs发挥免疫调节作用都完全依赖于转录因子C/EBPβ,研究表明只有在乏转录因子C/EBPβ的荷瘤小鼠体内应用肿瘤特异性CD8+T细胞才能起到治疗作用,说明在肿瘤生长过程中转录因子C/EBPβ是一种重要的免疫抑制环境生成调控因子[11]。Lechner等[12]利用RT-PCR法分析了人类实体瘤细胞中15种免疫因子的表达情况,以及其形态、表型、基因表达模式,发现癌细胞诱导MDSCs的产生有多种途径,包括过量表达IL-6、IL-1β、环氧合酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)、M-CSF和IDO,因此这些细胞因子可作为抑制肿瘤患者体内MDSCs的潜在治疗靶点。GM-CSF是促使骨髓祖细胞中CD11b-Gr1-向CD11b+Gr1+分化的乳腺癌来源的可溶性因子之一。GM-CSF能够促使CD11b+Ly6GLy6C+抑制亚群的产生,后者能够抑制特异性T细胞的抗肿瘤作用,且MDSCs亚群间免疫调节活性受肿瘤释放的GM-CSF调控[13,14]。肿瘤外泌体(T-exosome)能够改变髓细胞分化途径,促进其向CD11b+Gr-1+MDSCs分化,体内研究证明MDSCs促进肿瘤发展是依赖于肿瘤外泌体PGE2和TGFβ分子的,T-exosome能够诱导MDSCs表达COX-2、IL-6、VEGF 和ARN-1,T-exosome与来自培养肿瘤细胞离心所得的外泌体(C-exosome)相比,其PGE2和TGFβ更加丰富[15]。干扰素调控因子8(Interferon regulatory factor-8,IRF-8)是IFN-γ家族成员,对正常骨髓细胞生成具有重要作用,Stewart等[16]应用4T1和MMTV-PyMT乳腺癌小鼠模型检验IRF-8是否对肿瘤诱导CD11b+Gr-1+细胞发育和累积具有调节作用,结果显示在4T1模型中,荷瘤小鼠脾脏和骨髓来源的CD11b+Gr-1+细胞与对照相比IFR-8的表达明显减少,表明IFR-8在肿瘤诱导CD11b+Gr-1+细胞发育和累积中具有重要作用。

2.3 调节性T细胞 Treg细胞是一群产生于胸腺和外周淋巴组织的具有免疫无能和免疫抑制功能的成熟淋巴细胞,能够抑制识别自身肿瘤细胞的效应细胞的增殖与活化,从而诱导肿瘤抗原耐受促进肿瘤的发生发展。MDSCs介导的免疫抑制与Treg细胞增殖有关,同时需要直接将抗原由MDSCs提呈给T细胞,通过这种途径MDSCs的活性被进一步增强,Pan等[17]研究证明,在荷瘤小鼠中MDSCs能够促进肿瘤特异性Treg细胞的产生。CD40对MDSCs介导的免疫抑制和肿瘤特异性Treg细胞增殖具有至关重要的作用,因此阻断MDSCs和Treg之间的CD40-CD40L能够提供一个崭新的肿瘤免疫治疗策略。MDSCs能够将抗原提呈给Treg细胞,通过优先吸收抗原调节Treg细胞的募集和增殖介导抗原特异性耐受,当然该过程需要ARN[18],Hoechst等[19]研究发现肝癌患者外周血单个核细胞中CD14+HLADR(-/low)细胞明显高于健康对照,CD14+HLADR(-/low)细胞具有高精氨酸酶活性,与自体T细胞共培养时,肝癌CD14+HLA-DR(-/low)细胞能够诱导生成CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞,从而发挥其免疫抑制功能。

2.4 NK细胞 在所有肿瘤模型中,肝和脾中NK细胞的功能被明显削弱,表明肿瘤削弱NK细胞的功能是一种普遍现象[20]。在原位肝癌小鼠模型中NK细胞功能的下调与肝脾中MDSCs数量的增加同时存在,MDSCs能够抑制NK细胞的细胞毒性、NKG2D(一种由NK细胞和CD8+T细胞表达的活化的细胞表面受体)表达以及IFN-γ产量,NK细胞与MDSCs共培养时,NK细胞不能被活化产生IFN-γ;通过清除MDSCs能够恢复肝癌中NK细胞的功能,癌源MDSCs能够通过膜结合TGF-β1诱导NK细胞无能,MDSCs是荷瘤宿主主要的负性调节NK细胞功能的细胞,是肿瘤逃逸机体免疫监视的机制之一。Hoechst等[21]体外培养研究发现,肝癌患者中MDSCs能够抑制自体NK细胞的细胞毒性和细胞因子的分泌,这种抑制作用依赖于通过与NK细胞表面表达的自然细胞毒受体NKp30的细胞接触,与ARN活性无关。乏Ly6C表达的MDSCs亚群(Ly6C-MDSCs)能够削弱NK细胞的发育和功能,肿瘤来源的IL-1β分泌到肿瘤微环境中能够诱导MDSCs的聚积并加强其抑制T细胞的能力,当IL-1β诱导荷瘤小鼠发生炎症时Ly6C-MDSCs亚群就会大量产生,而当没有IL-1β诱发炎症的荷瘤小鼠体内其丰度较低,这将为肿瘤的治疗提供一个新靶点[22]。

2.5 炎性蛋白 慢性炎症是一种促进癌变和肿瘤进展的复杂过程,炎性蛋白S100A8和S100A9能够诱导产生Gr1highCD11bhighF4/80-CD80+IL4R alpha+/-Arginase+MDSCs,S100A8和S100A9结合到表达于高度糖基化终产物和MDSCs糖蛋白受体表面的羧基化N糖链,通过NF-κB(Nuclear factor kappa B)途径传递信号,促进MDSCs转移,S100A9过量表达能够抑制树突状细胞和巨噬细胞分化,并诱导MDSCs聚积[23,24]。Chalmin等[25]研究鼠细胞株来源的外泌体发现,外泌体相关的Hsp72能够通过活化STAT3诱导MDSCs的免疫抑制功能,该途径依赖于TLR2/MyD88(Toll-like receptor-2/Myeloid differentiation factor 88)自分泌IL-6。Nagarai等[26]将抗原特异性CD8+T细胞与载有肽结构的MDSCs共培养,发现能够导致CD8+T细胞表面分子的硝化反应,认为肽结构是MDSCs诱导T细胞耐受的机制之一。跨膜粘蛋白1(MUC1/TM)能够很好地识别肿瘤抗原,对肿瘤血管生成和免疫逃避具有重要作用,但MUC1剪接体(MUC1/sec)却具有抗肿瘤作用并能够阻止肿瘤发展。与能够表达MUC1/TM的DA-3细胞相比,能够表达MUC1/sec的DA-3肿瘤细胞能够直接募集MDSCs的水平较低,MUC1/sec下调肿瘤中尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase plasminogen activator,uPA,一种连接肿瘤浸润与转移的蛋白酶)的表达,肿瘤来源的uPA能够募集MDSCs,从而促进肿瘤的发展,MUC1/sec或其免疫增强肽单元能够阻抗ARN-1的表达并降低MDSCs中ROS的产量,抑制T细胞的抗肿瘤免疫功能[27]。

2.6 信号传导途径 Fas/FasL系统因为具有诱导细胞凋亡的能力而备受关注,但有证据表明Fas信号也具有非凋亡的功能,比如诱导增殖和分化。Zhang等[28]研究发现Fas过量表达在体内会促进肺癌的生长,虽然在体外不会影响肺癌细胞的生长,但在接种Fas过量表达的3LL细胞的肿瘤中,Fas能够诱导3LL肺癌细胞通过p38途径产生炎性因子PGE2,并能诱导MDSCs趋化,从而使 MDSCs和Foxp3+Treg细胞大量累积。荷瘤小鼠来源的MDSCs能够高表达NOX2亚单位(主要是p47和gp91),MDSCs中NOX2亚单位的表达受STAT3转录因子调控。如果NOX2失去活性,MDSCs将失去抑制T细胞反应的能力并迅速分化为成熟的巨噬细胞和树突状细胞[29]。另外MDSCs还能抑制JAK3、AKT和ERK2磷酸化,从而发挥其免疫抑制功能。

2.7 其他 有效的细胞介导抗肿瘤免疫需要肿瘤相关T细胞的活化并转运到肿瘤发生部位,该过程需要在肿瘤和血液、淋巴建立循环,L选择素(CD62L)是该过程的重要因素。L选择素能够指导幼稚淋巴细胞向外周淋巴结以及炎症环境(如肿瘤)转运并活化。晚期癌症患者免疫系统通常受MDSCs抑制,MDSCs是对肿瘤分泌的炎性因子反应而生成的一群未成熟髓细胞的高水平聚积。肿瘤患者体内L选择素的减少与MDSCs的水平成反比,MDSCs通过质膜表达ADAM17(A disintegrin and metalloprotease domain)下调L选择素,这就降低了幼稚T细胞回到其活化部位的能力,从而发挥其免疫抑制作用[30]。另外 Diaz-Montero等[31]研究发现环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)在正常动物体内能够导致MDSCs一过性增加,其数量与癌症临床分期显著相关。

3 MDSCs的临床干预思路

3.1 限制MDSCs的临床应用 MDSCs对肿瘤微环境非常重要,因为这种细胞能够抑制免疫系统并促进肿瘤浸润与转移,并阻断肿瘤微环境中T细胞的活化,抑制机体的抗肿瘤免疫活性。因此,如何改变其抑制功能并建立对应的免疫应答是评判整体治疗效果的关键。在肿瘤生长期间,脾脏和肿瘤发生部位均有MDSCs的聚积,CD8+T细胞功能受到抑制是免疫系统对肿瘤产生耐受的主要机制,因此清除MDSCs将有助于CD8+T细胞发挥其抗肿瘤作用,从而阻止肿瘤生长。

吉西他滨和5-氟脲嘧啶对MDSCs具有选择性细胞毒作用,在小鼠体内应用5-氟脲嘧啶治疗,脾脏和肿瘤发生部位MDSCs的数量大量减少,但对T细胞、NK细胞、树突状细胞和B细胞没有明显作用。5-氟脲嘧啶清除MDSCs并选择性诱导其凋亡的效果好于吉西他滨,5-氟脲嘧啶清除MDSCs后IFN-γ增加、CD8+T细胞浸润肿瘤、促进了T细胞依赖的抗肿瘤反应[32,33]。舒尼替尼是酪氨酸激酶抑制剂受体,为一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂,能够阻止肾细胞癌患者体内MDSCs的聚积和对T细胞功能的抑制,因此作为抗血管生成药物用于多种肿瘤治疗[34,35]。舒尼替尼对STAT3的抑制作用能够诱导肾细胞癌细胞凋亡,并减少免疫抑制[36]。MDSCs的聚积需要肿瘤细胞表达的c-kit配体(干细胞因子),因此阻断其c-kit配体/受体间的作用能够阻止MDSCs诱导的Treg细胞发育和免疫耐受,伊马替尼、舒尼替尼和达沙替尼都能以免疫抑制细胞为靶向,从而阻断c-kit配体[37]。全反式维甲酸(ATRA)能够直接特异性上调MDSCs中谷胱甘肽合成酶(GSS)的表达,使谷胱甘肽(GSH)累积,从而对肿瘤中MDSCs具有抑制作用,并能够通过直接促进抗原提呈细胞的分化而阻抗MDSCs介导的免疫抑制,改善T细胞功能[38,39]。IL-12能够减少乳腺癌肿瘤微环境中MDSCs的数量,并能够使CD8+T细胞增加,继而改善乳腺癌患者生存期,为MDSCs免疫抑制功能重要的调控因子[40]。应用多西紫杉醇能够显著抑制4T1-Neu荷瘤小鼠的肿瘤生长,并能够降低脾脏中MDSCs的比例,选择性增强细胞毒性T细胞(CTL)反应,因此对免疫治疗方案的制定具有很好的临床应用价值[41]。

总的来说,限制MDSCs活性的治疗药物主要分为抑制增殖和抑制免疫抑制作用两大类,其中COX2抑制剂 、氨基-二磷酸、KIT 特异性抗体、ATRA、2,5-羟基维生素D3、吉西他滨、VEGF特异性抗体(阿瓦斯汀)、阿霉素-环磷酰胺、CXCR2和CXCR4拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂(舒尼替尼)、激动素 PROK2(Prokineticin2)特异性抗体均属于抑制MDSCs增殖类药物;硝基阿司匹林、三萜为抑制MDSCs免疫抑制活性的药物;磷酸二酯酶-5抑制剂(西地拉非和他达拉非)兼具两种作用。虽然这些药物均以MDSCs为作用靶向,但并非MDSCs特异性。

3.2 MDSCs的诱导治疗 与在癌症中MDSCs样髓细胞抑制自体免疫有害作用相反,MDSCs具有能够抑制自体免疫反应的功能,从而有效减少组织损伤。MDSCs在移植和自身免疫性疾病的免疫治疗方面具有极大的潜在应用价值,但是由于缺乏可靠的MDSCs来源限制了针对MDSCs治疗策略的发展。Zhou等[42]从小鼠胚胎干细胞(Embryonic stem cell,ES)和骨髓造血干细胞(Herbal stem cell,HS)中分离到功能性MDSCs,即ES-MDSC和HS-MDSC。体外研究表明,ES-MDSCs和HS-MDSCs受多克隆刺激或同种抗原诱导通过多种机制对抗T细胞增殖,包括NOS介导的一氧化氮产物和IL-10。与肿瘤来源的MDSCs相比,ES-MDSCs和HS-MDSCs具有更强的抑制作用,并能够显著增强对CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的诱导。应用ES-MDSCs能够有效抑制同种异体T细胞介导的致命性移植物抗宿主病(Graft-versushost disease,GVHD),在受治小鼠中存活率达82%,MDSCs的体外成功分离为其更广泛的临床应用奠定了理论和实践基础。Highfill等[43]分离到一个MDSC-IL-13亚群,将其应用于骨髓移植发现该亚群在抑制GVHD方面比MDSCs效果更好,且不会减弱T细胞对白血病的抑制作用,因此能够为GVHD的临床治疗提供一种新的策略。同时有研究表明MDSCs在控制缺血再灌注、烧伤和败血症方面具有非常重要的作用[44,45]。

CD8+T细胞介导的急性肠炎活化产生的MDSCs能够抑制抗原特异性CD8+T细胞、小鼠胚胎干细胞体外生成的MDSCs能够预防继转移性疾病、应用CD28特异性抗体进行围手术期治疗产生的MDSCs能够维持移植耐受、内毒素诱导产生MDSCs能够延长移植组织/器官的存活期。

4 展望

MDSCs能够通过多种途径抑制荷瘤宿主体内免疫效应细胞的作用从而促进肿瘤的发生和发展;同时又能够促进创伤愈合和组织修复,因此在器官移植和自身免疫性疾病中具有有利的作用。MDSCs从其发现至今,不断有新的亚群产生,其命名尚存在一定的混乱,如何根据不同疾病中MDSCs的作用进行限制性或诱导性治疗从而发挥其应有的临床应用价值,是今后研究MDSCs的主要方向。探讨MDSCs的来源、形态、分类、表面标志以及免疫抑制机制将有助于其在不同疾病中免疫治疗方案的制定。

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