糖皮质激素防治早产儿支气管肺发育不良的进展及争议

齐 骥

随着新生儿重症监护技术的迅速发展，越来越多的早产儿和极低出生体重儿得以存活，支气管肺发育不良(BPD)的发病率也随之增高，有关BPD的防治问题已成为目前的研究热点，其中肺表面活性物质的应用、机械通气的肺保护性通气策略、限制入液量、营养支持治疗的优化及对动脉导管未闭的积极处理，对BPD的防治作用均已取得共识，唯有糖皮质激素的使用仍是目前最具争议的领域。20世纪90年代糖皮质激素成为BPD预防与治疗的常规用药；之后考虑到糖皮质激素的不良反应，1999年后糖皮质激素的使用开始减少。近年来，又有较多文献对糖皮质激素治疗BPD进行了综述及报道，但结论并不一致。本文就近年来糖皮质激素在防治BPD的应用进展及争议作一综述。

1 BPD定义

1967年，Northway等[1]首次提出BPD的概念，认为BPD是继发于严重呼吸窘迫综合征的慢性肺部疾病，患儿需要持续的高浓度吸氧治疗和机械通气，并且出生28 d后仍需氧治疗。1979年，Bancalari等[2]将BPD定义为：①患呼吸衰竭的新生儿； ②需要机械通气至少3 d并且持续吸氧超过28 d；③有呼吸困难的体征和肺部影像学异常表现。该定义一直沿用至1990年。之后，Shennan等[3]研究显示，患儿在校正胎龄36周后是否需要氧疗可预测其2岁内肺病的发生率，建议将校正胎龄36周后仍需氧疗作为BPD的评定标准。

2001年，美国多家国立卫生研究机构(NICHD/NHLBI/ORD)联合BPD研究组发布了新的BPD诊断标准[4,5]：①新生儿持续吸氧至少28 d；②肺部影像学异常表现；③根据BPD病情轻重进行分度，但胸部X线不作为疾病严重程度的评估依据。

目前，中国临床医生多采用以下BPD诊断标准[6]：①机械通气28 d后仍依赖氧气且胸部X线片有异常表现；②校正胎龄36周后仍需吸氧。大多数极低出生体重儿多根据校正胎龄36周后仍需吸氧进行诊断。针对胸部X线片的不典型性表现，胸部CT可早期发现肺部的各种间质性病变，对BPD的早期诊断具有重要价值。

2 糖皮质激素治疗BPD的机制

出生体重≥1 500 g新生儿BPD的发病率为5%，而出生体重<700 g新生儿BPD的发病率可高达85%[7]。有证据表明，未成熟肺内的炎性反应在BPD的发病机制中起着重要作用[8～10]，炎性细胞的募集和迁移可导致肺间质损害；未成熟呼吸道上皮接触高浓度的氧，致上皮细胞产生自由基，可导致肺实质损害。早产儿的抗氧化系统尚未发育完善，因而易受氧化损伤。糖皮质激素能促进肺表面活性物质的合成及肺抗氧化酶的生成，可减轻肺水肿和炎症反应，抑制炎性细胞浸润，抑制纤维细胞增生,对治疗BPD有确切疗效[11]。此外，有研究发现胎儿在孕30周前，皮质醇水平降低，皮质醇前体水平升高，提示皮质醇合成能力低下，不能满足代谢的需要；出生后第1周血清可的松水平较低，对促肾上腺皮质激素反应低下，早产儿对生理剂量的可的松反应欠佳，均增加了BPD发生的风险，可能对预后和肺发育造成不良影响。这些似乎均为糖皮质激素防治BPD提供了合理的理论基础。

3 糖皮质激素治疗BPD的应用现状

20世纪80年代以来，为了提高早产儿的生存率、减少BPD的发生，对孕周<36周需氧气支持的早产儿常规使用糖皮质激素[12]。糖皮质激素常规用于早产儿的比例：加拿大为25%，美国为19%[13]。20世纪90年代糖皮质激素成为BPD预防与治疗的常规用药。出生体重为500～749 g的早产儿中地塞米松的使用率，从1990至1992年的43%升至1993至1995年的84%[14]。1998年，Yeh等[15]的多中心随访研究显示，新生儿出生后早期应用地塞米松治疗，2岁时神经发育障碍明显增多。随后，多篇文献报道糖皮质激素可引起较多严重的不良反应。1999年之后糖皮质激素的使用逐渐减少。2002年，美国和加拿大儿科学会发表联合声明[16]，呼吁限制糖皮质激素在临床上的使用后，2003年糖皮质激素的使用率明显低于2001年。Shinwell等[17]分析了1997至2004年糖皮质激素用于防治极低出生体重儿BPD的状况， 1997至1998年为最高使用期、1999至2000年为中间期、2001至2002年为减少期、2003至2004年为最低使用期。糖皮质激素使用率由1997年的23．5%降至2003～2004年的11%，尽管糖皮质激素使用率在逐年减少，但目前仍有约8%的极低出生体重儿给予糖皮质激素治疗。

4 糖皮质激素治疗BPD的争议

4.1 支持糖皮质激素治疗BPD的证据 支持使用糖皮质激素的学者认为，使用糖皮质激素可改善患儿肺功能，并能降低BPD的发生率，治疗过程中严重并发症的发生率和病死率未见显著增加，提示使用地塞米松利益大于风险。Grier等[14]和Halliday等[18]对37/4 303例出生后应用糖皮质激素防治BPD的患儿进行RCT研究，根据应用时间分为早期(<出生后96 h)、中早期(出生后7～14 d)及晚期 (>出生后3周)。研究结果表明，在各期使用糖皮质激素均可改善肺功能、降低氧依赖性、缩短机械通气时间和降低BPD的发生率。2001年，Halliday等[19]的Meta分析结果显示，对出生后7～14 d需要机械通气和氧气支持的早产儿应用地塞米松0.5 mg·kg-1，3～10 d，停止机械通气后予布地奈德吸入，可显著降低出生后28 d及校正胎龄36周后的病死率和BPD的发生率。气胸、坏死性小肠结肠炎、脑室内出血和严重早产儿视网膜病的发生率未见显著增高。该研究还显示，对需要氧气支持或机械通气的早产儿，给予地塞米松0.5～1 mg·kg-1·d-1，3 d至3周，可显著降低校正胎龄36周后早产儿的吸氧时间、病死率及BPD的发生率，对生存及出院时间无显著影响。朱翠平等[20]的Meta分析结果显示，出生后2周内应用地塞米松可减少BPD发生率、平均住院天数和机械通气时间，脑室内出血和早产儿视网膜病的发生率低于对照组。

Jones等[21,22]随访了150例新生儿期患BPD的13～17岁的青少年，结果显示，BPD新生儿本身就存在残疾和教育困难的高风险，35%存在中或重度残疾(包括19%的脑瘫)，66.7%在教育评估上低于同龄正常水平，50%的儿童需要额外辅导，21%需参加特殊教育机构，与是否使用糖皮质激素无显著关联；糖皮质激素组和对照组均有肺功能下降和生长受损，哮喘和高血压(>P97)的发生率两组差异无统计学意义。

Gross等[23]采用双盲、安慰剂RCT设计，将出生体重≤1 250 g、胎龄≤30周的需要氧气或机械通气的早产儿分为糖皮质激素组(分别使用42和18 d)和对照组，评价15年生存率、神经系统发育水平和肺功能。糖皮质激素组生长发育、神经系统发育异常的发生率与对照组差异无统计学意义。糖皮质激素组和对照组15年生存率分别为69%、25%和18%；平均IQ分别为(85±10)、(60±20)和(73±23)分。糖皮质激素治疗42 d的FEV1为(90±16)%，高于糖皮质激素治疗18 d[(71±15)%]。提示，应用糖皮质激素对神经系统发育预后未见显著不良影响。

有研究显示[24]，出生后7～14 d使用糖皮质激素治疗的BPD高危患儿可能获益最大，既避免了早期糖皮质激素治疗不必要的风险，又可在BPD慢性纤维化改变前的最佳时机接受治疗。同时有研究表明[24,25]小剂量糖皮质激素治疗具有同样效果，且不良反应较少，地塞米松的起始剂量为0.15 mg·kg-1·d-1(总剂量为0.89 mg·kg-1)、0.2 mg·kg-1·d-1(总剂量1. 0 mg·kg-1)与总剂量2.35～10 mg·kg-1相比有同样的疗效。

4.2 反对糖皮质激素治疗BPD的证据 反对者认为，目前没有明确证据表明糖皮质激素可预防BPD的发生。Barazzone-Argiroffol等[26]的动物实验结果显示，地塞米松可通过降低NF-KB活性，增加P-selectlin mRNA表达，使IL-6释放增加和活性增强，加重鼠高氧肺损伤。

使用糖皮质激素会引起较多并发症，将严重影响BPD患儿的生存质量。有研究表明[19,27]，全身糖皮质激素治疗有较为严重的不良反应，包括感染，血压和血糖升高，胃肠道出血和穿孔，坏死性小肠结肠炎，头围生长迟缓，肥厚性心肌病等，糖皮质激素治疗期间患儿体重增长减慢，脑室周围白质软化发生率增高。有研究报道[19]全身使用糖皮质激素治疗的患儿发生脑瘫的风险是对照组的2倍。生后早期(<3周)应用糖皮质激素，每治疗100例可预防10例BPD，但出现6例胃肠道出血、12例脑瘫和14例神经系统发育损伤。Parikh等[28]纳入出生体重<1 000 g的53例早产儿，其中11例接受糖皮质激素治疗，平均剂量2.8 mg·kg-1，平均疗程6.8 d，在出生后平均39.5周进行头颅MRI检查，提示糖皮质激素治疗患儿大脑组织容量减少10.2%，皮质容量减少8.7%，灰质减少19.9%。Doyle等[29]的Meta分析纳入2004年以来36篇关于儿童出生后全身应用糖皮质激素的RCT文献，其中涉及4 269例婴儿，在符合研究目标的1 721例患儿中，糖皮质激素治疗组脑瘫发生率明显增高，病死率略有降低。将死亡和脑瘫合并后行Meta回归分析，糖皮质激素组与对照组发生BPD的风险呈显著负相关；发生BPD的风险低于35%时，使用糖皮质激素可显著增加死亡和脑瘫的发生率；发生BPD的风险超过65%时，使用糖皮质激素治疗的患儿死亡或脑瘫的发生率降低。Yeh等[30]报道了接受糖皮质激素早期治疗的146名BPD患儿学龄期的情况，地塞米松组IQ评分、运动技能、运动协调性和视觉-运动综合能力均显著低于对照组。Walsh等[31]对美国国家儿童健康与新生儿发育研究网络(18个中心)、VermontOxford Network(444个中心)以及加拿大新生儿网络(10个中心)的调查结果表明，自2002年美国儿科学会限制使用糖皮质激素以来，BPD的发生率和病死率与20世纪90年代未限制使用时相比没有明显差异。

5 指南和推荐

北美和欧洲的儿科组织已制定了早产儿糖皮质激素应用指南。

美国和加拿大儿科学会的指南总结如下[16]：

(1)不推荐对极低出生体重儿常规全身使用糖皮质激素预防和治疗BPD。

(2)地塞米松全身应用于新生儿一般仅限于周密设计的双盲RCT研究。

(3)强烈建议对正在或曾接受地塞米松治疗的婴儿进行长期神经系统发育评估。

(4)在增加新的推荐方案前，必须进行针对全身应用和吸入型糖皮质激素替代药物的临床研究。

(5)除了RCT研究，糖皮质激素的应用还仅限于特殊临床病例(如需最大机械通气和需氧支持的婴儿)。

欧洲围产医学会发布的新生儿糖皮质激素治疗指南[32]：

(1)尽可能避免使用糖皮质激素。

(2)出生后第3～4天禁用地塞米松。

(3)可自主呼吸的患儿不应使用糖皮质激素。

(4)依赖机械通气的危重患儿可使用糖皮质激素。

(5)在第(4)种情况下，应与家长协商，权衡利弊，方可使用糖皮质激素。

(6)使用糖皮质激素时，应使用尽可能小的剂量和最短疗程。

基于目前文献的评价及现已出台的BPD患儿糖皮质激素应用指南，笔者认为没有明确BPD的患儿应用糖皮质激素利益和风险比的情况下，需要谨慎对待BPD患儿的糖皮质激素使用问题，不应将糖皮质激素作为防治BPD的常规用药，应通过减少早产和避免引发BPD的危险因素来预防BPD的发生，糖皮质激素的使用应仅限于病情已危及生命的BPD患儿，而且使用过程中应使用尽可能小的剂量和最短疗程。

[1]Northway WH, Rosan RC, Porter DY. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline membrane disease: bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med, 1967, 276(7): 357-368

[2]Bancalari E, Abdenour GE, Feller R, et al. Bronchopulmonary dysplasia: clinical presentation. J Pediatr, 1979, 95(5 Pt 2):819-823

[3]Shennan AT, Dunn MS, Ohlsson A, et al. Abnormal pulmonary outcomes in premature infants: prediction from oxygen requirement in the neonatal period. Pediatrics, 1988, 82(4):527-532

[4]JobeAH, BancalariE. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163(7): 1723-1729

[5]Monte LF, Silva Filho LV, Miyoshi MH, et al. Bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr, 2005, 81(2):99-110

[6]Wang Y(王颖). 支气管肺发育不良(新生儿慢性肺疾病)的诊断与治疗. The Journal of Practical Medicine(实用医学杂志), 2005, 21(17): 1859-1860

[7]Girer DG, Halliday HL. Management of bronchopulmonary dysplasia in infants: guidelines for corticosteroid use. Drugs, 2005, 65(1): 15-29

[8]Mohan PV, Tarnow-Mordi W, Stenson B, et al. Can polyclonal intravenous immunoglobulin limit cytokine mediated cerebral damage and chronic lung disease in preterm infants.Arch Dis Child Fetal Neondtol Ed, 2004, 89(1): 5-8

[9]Choi CW, Kim BI, Kim HS, et al. Increase of interleukin-6 in trachealaspirate at birth: a predictor of subsequent bronchopulmonary displasia in preterm infants. Actor Pediatr, 2006, 95 (1): 38-43

[10]Chang LW(常立文), Rong ZH, Zhang XH, et al. Diagnostic value of cytokine levels in lung lavage fluid from preterm infants with chronic lung disease. Chin J Perinat Med(中华围产医学杂志), 2004, 7(5): 286-289

[11]Chang LW(常立文). Diagnosis, treatment and prevention of neonatal chronic lung disease. Chinese Journal of Practical Pediatrics(中国实用儿科杂志), 2003, 18(11): 641-642

[12]Lemons JA, Bauer CR, Oh W, et al. Very low birth weight outcomes of the national institute of child health and human development neonatal research network, January 1995 through December1996. NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics, 2001,107(1):E1

[13]Lee SK, McMillan DD, Ohlsson A, et al. Variations in practiceand outcomes in the CanadianNICU network: 1996-1997. Pediatrics, 2000, 106(5): 1070-1079

[14]Grier DG, Halliday HL. Corticosteroids in the lion and management of bronchopnlmonary displasia. Serain Neonatol, 2003, 8(1): 83-91

[15]Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, et al. Early dexam ethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics, 1998, 101(5): 7

[16]Committee on Fetus and Newborn. Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic ling disease in preterm infants. Pediatrics, 2002, 109(2): 330-338

[17]Shinwell ES, Lerner-Geva L, Lusky A, et al. Less postnatal steroids, more bronchopulmonary dysplasia: a population-based study in very low birth weight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2007, 92(1): 30-33

[18]Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early postnatal(<96 hours)Corticsteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev, 2003, (1): CD001144-CD001146

[19]Halliday HL, Ehrenkranz RA. Moderatelyearly (7-14 days)postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease inpreterm infants. Cochrane Database Syst Rev, 2001, 1: CD001144

[20]Zhu CP(朱翠平), Ma ZX. Meta-analysis on prevention of bronchial dystrophy in preterm infants with pexamethasone. Guangdong Medical Journal(广东医学), 2006, 27(3): 415-418

[21]Jones RA. FRCPCH on behalf of the collaborative dexam ethasone trial follow-up group randomized, controlled trial of dexam ethasone in neonatal chronic lung disease: 13- to 17-year follow-up study: I.Neurologic, psychological and educational outcomes. Pediatrics, 2005, 116(2): 370-378

[22]Jones RA. FRCPCH on behalf Collaborative Dexam ethasone Trial Follow-up Group of the collaborative dexam ethasone trial follow-up group randomized, controlled trial of dexam ethasone in neonatal chronic lung disease: 13- to 17-year follow-up stu-dy:Ⅱ. Respiratory status, growth, and blood pressure. Pediatrics, 2005, 116(2): 379-384

[23]Gross SJ, Anbar RD, Mettelman BB. Follow-up at 15 year of preterm infants from a controlled trial of moderately early dexam ethasone for the prevention of chronic lung disease. Pediatrics, 2005, 115 (3): 681-687

[29]Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA, et al. Impact of postnatal systemic corticosteroids onmortality and cerebral palsy in preterm infants: effect modification by risk for chronic lung disease. Pediatrics, 2005, 115(3): 655-661

[24]Doyle LW, Davis PG, Morley CJ, et al. Low-dose dexam ethaone facilitates extubation anong chronically ventilator-dependent infants5Amulticenter, internation, randomized,controlled trial. Pediatrics, 2006, 117(1): 75-83

[25]McEvoy C, Bowling S, Williamson K, et al. Durand M Randomized, double-blinded trial of low-dose dexamethasone.Functional residual capacity and pulmonary outcome in very low birthweight infants at risk for bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol, 2004, 38(1): 55-63

[26]Barazzon-Argiroffo C, Pagano A, Juge C, et al. Glucocorticoids aggravate hyperoxia induced lung injury through decrease nuclear factor-κB activity. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2003, 284(1): 197-204

[27]Committee on fetus and newborn. Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lungdisease in preterm infants. Pediatrics, 2002, 109(2): 330-338

[28]Parikh NA, Lasky RE, Kemedy KA, et al. Postnatal dexamethasore therapy and cerebral tissue volumes in extremely low birth weight nifants. Pediatrics, 2007, 119(2): 265-272

[30]Yeh TF, Lin YJ, Lin HC, et al. Outcomes at school age after postnatal dexam ethasone therapy for lung disease of prematurity. N Engl J Med, 2004, 350(13): 1304-1313

[31]Walsh MC, Yao Q, Horbar JD, et al. Changes in the use of postnatal steroids for bronchopulmonary dysplasia in 3 large neonatal net works. Pediatrics, 2006, 118(5): 1328-1335

[32]Halliday HL. Guidelnes on neonatal steroids. Prenat Neonat Med, 2001, 6: 371-373