盐酸戊乙奎醚的临床应用进展

秦 朴，印 伟

(1.重庆市丰都县人民医院急诊科，重庆 408200; 2.重庆市急救中心ICU，重庆 400014)

盐酸戊乙奎醚(长托宁)的化学名称是3－(2－环戊基－2－羟基－2－苯基－乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，为成都力思特制药股份有限公司与中国军事医学科学院毒物药物研究所联合研制的新型抗胆碱能药物。长托宁经肌肉注射后，在体内很快被吸收，20～30 min达血药浓度峰值，半衰期约为10.34 h，是阿托品半衰期的2.5倍，吸收后广泛分布于全身组织，以颌下腺最多[1]，主要经尿液排泄。长托宁选择性作用于 M1，M3，N1，N2受体，对 M2受体无作用，具有阿托品、东莨菪碱等抗胆碱能药物所不具备的优点，如抗胆碱作用强、作用持续时间长、保护心率双向调节机制、改善微循环、毒副作用低等，在临床上已显示出了广阔的应用前景。

1 有机磷农药中毒的救治

急性有机磷农药中毒是急诊常见的危重症，如何提高重度有机磷农药中毒的治愈率，降低其死亡率是救治的目的，传统救治方法以复能剂和阿托品联合应用为主。阿托品对M胆碱受体的作用无选择性，且不能拮抗烟碱样症状，用量难以掌握、护理烦琐，故传统救治方法效果差、副作用大、病程长、费用大、治愈率低、病死率高[2]。在救治有机磷农药中毒时，长托宁具有以下优势:能同时拮抗毒蕈碱样、烟碱样症状;能透过血－脑屏障，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用;对心脏M2受体的直接作用不明显，可有效避免阿托品所致心动过速以及阻断突触前膜M2受体的调节功能;尿潴留发生率小;用药间隔时间较长、次数少，减轻了医护人员的工作量;可能有预防中间综合征的作用[3]。曾繁忠等[4]报道了长托宁治疗有机磷农药中毒的用法、用量，患者诊断明确后根据病情轻重，采用肌肉注射给药，轻度中毒首剂给予1～2 mg/次，中度中毒用2～4 mg/次，重度中毒用4～6 mg/次。首剂给药30 min后，若中毒症状未明显减轻和全血胆碱酯酶(ChE)活力仍小于50%时，可追加首剂的半量;若中毒症状消失，胆碱酯酶活力大于50%，则可停药观察。首剂给药后1～2 h，若中毒症状未消失或再出现，胆碱酯酶活力小于50%，则追加首剂的半量。中毒48 h后，胆碱酯酶已经老化，中毒症状基本消失，但全血胆碱酯酶活力仍小于50%～60%，可酌情追加1～2 mg，维持“长托宁化”直到胆碱酯酶活力恢复到50%～60%。治疗后中毒症状基本消失和全血胆碱酯酶活力恢复到60%以上可停药观察，停药12～24 h胆碱酯酶活力仍保持在60%以上，则考虑出院。在用药过程中应遵循个体化原则。“长托宁化”指标为口干、皮肤干燥、心率80～100次/min，“长托宁中毒”指征为出现意识模糊、狂躁不安、皮肤潮红、高热等。长托宁是一种新型、高效、安全、低毒、作用时间长的治疗有机磷农药中毒的理想抗胆碱能药物[5－7]。

2 麻醉前用药

麻醉前应用抗胆碱能药的目的主要是为了减少患者的恐惧和紧张情绪，抑制唾液腺和呼吸道腺体的分泌，以保证呼吸道通畅和减少肺部并发症的发生[8]。传统的麻醉前用药阿托品对M2受体的作用可导致心率加快、心肌耗氧量增加，同时还可致排尿困难等，尤其对合并有心血管疾病、甲亢的患者影响更大。术前30 min肌肉注射长托宁，不仅可有效抑制呼吸道分泌物、解除平滑肌痉挛，且能保持心血管系统稳定，不增加心肌耗氧及应激反应[9－10]。长托宁麻醉前用药不增加心率和升高血压，对体温的影响较弱，能维持老年患者心率变异性的稳定性[11－13];对小儿体温影响小，不升高体温[14];用作剖宫产术前药可使母体的血流动力学更稳定，对新生儿也无不良影响[15];还具有一定的镇静和抗焦虑作用[16]，并有一定抗炎症反应的作用。长托宁更适于合并有窦性心动过速、甲亢、心脏疾病和老年患者的麻醉前给药[17]，可替代阿托品用于麻醉前给药。

3 在呼吸系统疾病中的应用

各种肺内外致病因素均可导致急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。此时，急性肺微循环障碍的始动因素是体内大量乙酰胆碱释放，使肺微血管持续痉挛，同时胆碱能受体密度上调，造成血管平滑肌和气道平滑肌张力增高，进而迅速增加气道阻力和气道反应性。肺组织中富含M1和M3受体，M3受体略多于M1受体[18]。应用长托宁可较好地对抗胆碱能作用，解除肺微血管痉挛，减少腺体分泌;同时还可解除支气管平滑肌痉挛，减轻气道阻力，增加呼吸流量。基础与临床初步研究结果提示，长托宁对预防和治疗各种原因引起的急性肺损伤有一定效果。沈伟锋等[19]研究发现，长托宁可显著降低脂多糖致肺损伤大鼠肺组织髓过氧化酶(MPO)活性，抑制中性粒细胞(PMN)肺内扣押和肺组织核转录因子－κB(NF－κB)活性，从而预防肺组织损伤。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统十分常见的慢性肺部疾病，抗胆碱能药已成为治疗和控制慢性阻塞性肺疾病的重要药物之一。研究证实，肌肉注射或吸入长托宁，不但可以改善慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困难、胸闷和气喘症状，而且还能改善患者的生活质量[20]。朱海勇等[21]报道，肌肉注射0.5 mg/次长托宁治疗肺结核咯血安全、有效，疗效与垂体后叶素相似，但副作用少，值得临床推广应用。谢建平等[22]研究证实，长托宁滴鼻剂应用于豚鼠模型，可以明显减轻组胺所致鼻塞、鼻黏膜水肿、打喷嚏症状。

4 在休克中的应用

休克的本质是微循环灌注不足，组织细胞缺血、缺氧、代谢障碍。感染性休克治疗除常规容量复苏、积极抗感染外，应用血管活性药也是重要的治疗措施之一。经典抗胆碱能药物山莨菪碱应用于感染性休克，可使小动脉和微血管扩张，改善微循环，保护细胞膜及亚细胞结构膜，提高对缺氧的耐受性，可以降低脓毒性休克的病死率，但由于其对M受体无选择性，在严重缺氧时和心率过快时易发生心律失常[23]。长托宁使用方便，不加快心率，不抑制肠蠕动，在感染性休克的治疗中显著优于山莨菪碱[24]。大剂量长托宁可直接作用于血管平滑肌，解除小血管痉挛，降低外周血管阻力，改善微循环，增加组织灌注。长托宁具有抗胆碱药的细胞保护作用，能提高细胞对缺血、缺氧的耐受性，稳定溶酶体和线粒体等亚细胞膜结构，减少溶酶体释放，抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成[25]。但在治疗休克时需要酌情加大长托宁剂量，用量为1.0～1.5 mg/次，肌肉注射给药。同时，其副作用也需要多加关注。

5 对脑缺血－再灌注损伤的保护作用

脑缺血－再灌注损伤与氧自由基形成、钙超载、中性粒细胞浸润以及内皮细胞损害有关。曹锋生等[26－27]研究证实，大鼠急性全脑缺血－再灌注后脑组织核因子－κB(NF－κB)和肿瘤坏死因子－α(TNF－α)的表达显著增高，长托宁对此有明显的抑制作用，且比山莨菪碱效果好。于翠翠等[28]通过长托宁预处理大鼠脑缺血－再灌注损伤的研究证实，长托宁可以显著改善大鼠局灶脑缺血－再灌注后海马神经细胞损伤，从而对脑缺血－再灌注损伤发挥保护作用。研究证实，长托宁可能通过抑制癫痫持续状态(SE)后海马神经元凋亡的机制，减轻脑组织损伤，起到脑保护作用[29]。这些研究为临床上因心跳呼吸骤停或其他原因导致的脑缺血－缺氧后脑复苏提供了一种新的有效选择。

6 在消化道疾病与急性腹痛中的应用

消化道腺体和平滑肌中有较多的胆碱能受体，长托宁通过阻断M1受体而抑制胃酸分泌。长托宁还可解除胃肠平滑肌痉挛，故临床用于治疗胃肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛。王玉珍[30]对80例急性内脏平滑肌痉挛所致腹痛患者肌肉注射长托宁1 mg，95%的患者1 h腹痛明显缓解，毒副作用少而安全。儿童急性腹痛时其剂量为每次0.01 mg/kg，安全有效。长托宁 0.5 ～1.0 mg/次配合维拉帕米，对肾结石引起的肾绞痛效果显著而安全，值得临床推广应用。

7 其他

长托宁能降低外周阻力，调节自主神经和应激反应，减少儿茶酚胺的释放而降低血压，可用于高血压的治疗。长托宁对大鼠体外循环肝脏损伤以及对体外循环肾脏有保护作用，且高剂量时效果更明显。经典的抗胆碱能药可用于戒毒治疗，长托宁的中枢抗胆碱作用比经典抗胆碱能药物更强，且具有中枢镇静作用，这与戒毒的疗效相关。

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