提高动物实验报告质量 促进动物实验系统评价发展

刘雅莉 张 鹏 贺万斌 张昊昱 杨克虎

动物实验(animal experiment)是生物医学研究的基本手段之一，是连接基础研究和临床试验的重要桥梁[1]，也是科学界最具争议的领域之一[2]。动物实验的基本目的是初步验证干预措施的安全性和有效性，其结果是决定新干预措施能否进入临床研究阶段和为进一步制定临床试验提供直接证据，以保护Ⅰ期临床试验的志愿者[1]。

临床前评价(主要是动物实验)所获结论是循证决策的依据之一。动物实验的系统评价已成为临床前研究的新趋势。分析恰当的系统评价可为是否进一步开展临床试验做出很好的评估[3]。但是报告质量低下的动物实验，将严重影响系统评价员对纳入研究质量的准确判断。报告质量高不代表方法学质量一定高，但反之会对读者了解研究的真实性和实用性带来很大障碍[1]，造成基础实验研究资源的巨大浪费。动物实验系统评价的发展，不仅取决于其本身方法学的发展，也受限于动物实验报告质量的提高和改进。

近20年，生物医学期刊及其发表的动物实验数量急剧增加，然而，生物医学研究的报告质量存在一定的不充分和不完整现象，报告质量低下严重阻碍了动物实验科学、实用价值的利用[2]。有研究显示在随机抽样调查的271项动物研究中仅59%的研究报告了研究目的和假设，动物的使用数量，研究动物特征(如种类、性别、年龄和体重)3项重要信息[4]；有33项(12.2%)研究提及随机分配，仅9.1%(3/33)报告了具体的随机分配方法。中国期刊发表的动物实验信息报告不充分的现象更为严峻，有研究对81篇动物实验文献进行评价，69篇(85.2%)文献提及随机分配，但仅有6篇(9.5%)文献对随机分配方法进行了描述；32.5%的文献未描述各组基线资料的可比性，无一篇文献对基线资料进行统计学检验[5]。动物实验缺乏设计、实施和分析的关键性信息，使得读者获取科学信息变得异常困难，极大限制了这些基础研究应用于未来的科学研究和政策制定。

自1996年CONSORT声明发表后[6]，2010年迎来了动物实验领域发展的新契机。动物实验研究报告指南(Animal Research: Reporting: In Vivo Experiments Guidelines，ARRIVE指南)和动物实验金标准报告清单(gold standard publication checklist , GSPC)先后发表，这无疑是动物实验方法学进程中一项重大的进展。

1 ARRIVE指南

ARRIVE指南由国际实验动物3R中心(The National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research ,NC3Rs)资助开发，并于2010年在PLoSBiology[7]，JournalofGeneMedicine,ExperimentalPhysiology,JournalofPhysiology,BritishJournalofPharmacology和LaboratoryAnimals先后发表。ARRIVE指南包括题目、摘要、引言、方法、结果和讨论6部分，共20个条目及其近30项细则，评估内容涉及动物的数量和特点(包括种类、品系、雌雄和遗传背景)，饲养场所和饲养，所采用的实验方法，统计方法和分析方法(包括使用随机和盲法来减少偏倚)等，并对每个条目内容进行了简要解释(表1)。ARRIVE指南充分借鉴了CONSORT声明[8，9]，评价内容均是动物实验所应该报告的信息。ARRIVE指南不仅可应用于动物实验的报告，还可用于动物实验的设计。

2 GSPC

GSPC[10]由来自荷兰Radboud大学Nijmegen医学中心15名不同专业的专家组完成起草，清单包括引言、方法、结果和讨论，涉及了10个方面的54个条目，很多条目还有1～10项的细则补充说明(表2)。GSPC的制定也是基于文献分析和已有科学证据结果，包括动物实验应客观、完整的报告研究设计方法，饲养动物环境(包括温度、湿度、通风、采光和噪音)，营养(营养类型、营养成分、饲养方式)和水等对研究结果产生重要影响的信息。清单中给出的动物实验相关细节的描述，可帮助研究者纳入所有在动物实验计划、设计和实施过程中必要且具体的条目，以提高实验的可重复性及对变异的控制[11]。此外，GSPC重点突出了报告饲养条件和设计动物实验的基本原理。

ARRIVE指南和GSPC在评价条目数目上有较大差别，但核心评价内容大同小异，都包括了动物实验的报告要点，当然也有评论指出GSPC细则太多，但尚不影响使用者兴趣。ARRIVE指南和GSPC使用对象，既包括设计、实施动物实验的研究者，又包括同行评审专家、期刊编辑以及卫生决策者。

表1 动物实验研究报告指南

表2 动物实验金标准报告清单

现有的生物医学期刊稿约中要求动物研究报告的信息非常有限，致使很多研究难以被重复，制作、发展相关系统评价显得更为困难[10]。以GSPC对发表动物实验影响力较高的9种期刊(影响因子最高的达28.8)的稿约进行评估，共涉及74个细则，发现期刊均未要求动物实验报告是否采用随机分配或是否施盲，也没有要求对剔除动物的原因进行解释。所评价的期刊中稿约对动物实验报告信息涵盖面最广的是LaboratoryAnimals(54%)，而Nature,Science却都只占4%。ARRIVE指南和GSPC目的并非是强制性标化研究报告结构，而是为撰写和发表动物实验的研究者提供可参考的规范，保证动物实验所提供的信息可以被充分的复核和利用，而这些评价条目恰恰是同行评审或进行质量评估的要点，其目的也是确保评审过程的完整性和透明化[7]。

推动动物实验报告质量的提高需要研究者、编辑、审稿人和研究资助者的共同努力[7]。热切期望ARRIVE指南和GSPC尽快被推广使用，在实践应用中不断发展和完善，有效地提高动物实验的设计、实施、报告质量以及对动物实验的鉴别能力，评估水平，从而促进动物实验系统评价的发展。强烈呼吁ARRIVE指南和GSPC尽快被引入生物学期刊稿约制定中，使发表的研究成果效益最大化。

致谢 在本文写作过程中，兰州大学结核病研究中心祝秉东教授、兰州大学医学实验中心程杰博士、西北民族大学生命科学学院李琼毅老师提出了宝贵的建议，在此表示衷心感谢。

[1]杨克虎，主编. 系统评价指导手册.北京: 人民卫生出版社，2010

[2]Guidelines ARRIVE to improve reporting of animal experiments. http://www.nc3rs.org.uk/news.asp?id=1356

[3]Pound P, Ebrahim S, Sandercock P, et al. Where is the evidence that animal research benefits humans? BMJ,2004,328(7438):514-517

[4]Kilkenny C, Parsons N, Kadyszewski E, et al. Survey of the quality of experimental design, statistical analysis and reporting of research using animals. PLoS One,2009,4(11):7824

[5]Jia CY(贾赤宇), Bai F, Wang YC. Analysis and evaluation of the articles concerning animal experiments published in Chinese Journal of Burns during 2000 to 2004. Chinese Journal of Burns (中华烧伤杂志), 2006,22(4):285-287

[6]Begg C, ChoM, Eastwood S, Horton R, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA, 1996, 276 (8) : 637- 639

[7]Kilkenny C, Browne WJ, Cuthill IC, et al. Improving bioscience research reporting: The ARRIVE guidelines for reporting animal research. PLoS Biol,2010,8(6): 1000412

[8]Schulz KF, Altman DG, Moher D, et al. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 2010, 340: 332

[9] Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials. Lancet,357(9263):1191-1194

[10]Hooijmans CR, Leenaars M, Ritskes-Hoitinga M. A gold standard publication checklist to improve the quality of animal studies, to fully integrate the Three Rs, and to make systematic reviews more feasible. Altern Lab Anim, 2010, 38(2):167-182

[11]Hooijmans C, de Vries R, Leenaars M, et al. The gold standard publication checklist (GSPC) for improved design, reporting and scientific quality of animal studies GSPC versus ARRIVE guidelines. Lab Anim, 2011 ,45(1):61