儿童口服尼美舒利安全性的系统评价

梁 毅 李 林 曾力楠 张伶俐

1985年，尼美舒利首次在意大利上市，目前已被50多个国家和地区批准使用[1]。作为一种选择性COX-2抑制剂，尼美舒利具有良好的止痛、抗炎和退热作用[2]，一度被认为是其他非甾体抗炎药(NSAID)的替代药物[3]，也普遍用于儿童退热治疗。近年来，中国儿童口服尼美舒利处方量较大，其安全性受到社会广泛关注。本研究全面收集儿童口服尼美舒利的安全性研究和相关信息，为综合评估尼美舒利的安全性提供依据。

1 方法

1.1 文献纳入和排除标准 同时符合以下条件的文献被纳入：①依据药物安全性评价研究方法证据强度的强弱，依次检索尼美舒利安全性评价的队列研究、病例对照研究、RCT研究、非随机分组的对照研究和病例报告。②上市后药物不良反应监测，各国药物监督和管理部门发布的尼美舒利的风险和利益评估、适应证修改等资料也纳入分析。③研究对象年龄0～18岁；④干预措施包含尼美舒利，剂量和疗程不限；⑤文献语种限制为中文和英文； ⑥排除无法单独提取儿童资料的文献。

1.2 结局指标

1.2.1 一般不良反应 ①胃肠道反应：恶心、呕吐、胃腹部不适和消化道出血等；②肝脏：肝酶(ALT和AST)升高；③肾脏：血尿、肾炎和尿潴留等；④皮疹和皮炎等；⑤神经系统：嗜睡和烦躁等；⑥凝血功能障碍：皮肤黏膜出血点和瘀斑等；⑦其他一般不良反应：体温过低(深部体温低于35℃)等。

1.2.2 严重不良反应 死亡、致畸、器官永久性损伤、肝功能衰竭、肝坏死和胆汁淤积性肝炎等。

1.3 文献检索

1.3.1 数据库 西文数据库：PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆(2011第3期)、Cochrance临床对照试验数据库(CENTRAL)；中文数据库：中国生物医学文献光盘数据库、中国期刊全文数据库、中国维普科技期刊数据库和万方数据库。检索时间均从建库至2011年3月。

1.3.2 其他资源 检索中国药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》、WHO Pharmaceuticals Newsletter、MHRA Drug Safety Update和FDA Drug Safety Newsletter；并检索各国药品监督和管理部门的网站。检索时间至2011年3月。

1.3.3 文献检索策略 英文检索词：Nimesulide,Aulin*,Eskaflam*,Lizepat*,Nexen*,Nimesil*,Mesulid,Child*,Infant*,Toddler*,Pediatr*,Paediatr*；中文检索词：尼美舒利、儿童、小儿和婴儿。根据具体数据库要求，将检索词组合成不同的检索式。查看纳入研究的参考文献，进一步获得相关文献。按照预先制订的检索策略获得检索结果，梁毅和李林独立阅读文题和摘要，排除不符合纳入标准的文献，对可能符合的文献，获得并阅读全文后，确定是否纳入，有分歧时经讨论达成一致。

1.4 文献偏倚风险评价 按照Cochrane系统评价员手册5.0.1推荐的偏倚风险评价方法[4]，包括4项：随机分配方法、分配隐藏、盲法和结果数据的完整性。对纳入的RCT文献依据上述4项进行偏倚评价，评价结果以偏倚风险图展示。梁毅和李林独立完成偏倚风险评价，存在分歧时经讨论达成共识。

对于病例报告、药物通讯类文献和相关信息，因目前尚无偏倚评价的公信标准，不进行评价。

1.5 资料提取 梁毅和李林独立提取资料，交叉核对结果。提取内容主要包括：①纳入文献基本信息：作者、发表时间、研究实施国家、研究设计类型和样本量；②研究对象：年龄、诊断；③干预措施：药物名称、剂量和疗程、合并用药情况；④偏倚风险评价相关内容；⑤结局指标。

1.6 统计学方法 RCT文献采用RevMan 5.0 软件进行Meta 分析。对纳入文献行异质性分析，采用χ2检验分析统计学异质性，若P>0．1和I2<50%，提示无统计学异质性，采用固定效应模型分析；若存在统计学异质性(P≤ 0．1，I2≥ 50%)时，采用随机效应模型分析。计数资料采用RR及其95%CI表示。P<0．05为差异有统计学意义。病例报告、上市后药物不良反应监测报告、各国药物监督和管理部门发布的风险和利益评估、药物适应证修改等相关信息采用描述性分析，不良反应病例报告采用WHO推荐的因果关系评价体系来评价不良反应与尼美舒利的关联性。

2 结果

2.1 队列研究和病例对照研究 本研究仅检出1篇关于成人尼美舒利安全性评估的队列研究[5]，未检出关于儿童的队列研究和病例对照研究。

2.2 RCT研究 43篇RCT文献[6～48]符合纳入标准进入系统评价(图1)。27篇文献实施地在中国，9篇在意大利，4篇在印度，2篇在瑞士，1篇在土耳其。共纳入患儿5 941例，年龄1个月至14岁，尼美舒利组2 848例，对照组3 093例。尼美舒利用法为每次50 mg或1.5～5 mg·kg-1，每日1～3次，疗程1～10 d。对照组干预包括其他NSAID和安慰剂；3篇文献[27，42，43]中尼美舒利联合应用了中成药，8篇文献[16，17，28，29，31，33，38，39]两组合并用药相似(主要为抗生素和抗病毒药)，其余32篇文献均未报告合并用药情况。基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

表1 纳入43篇RCT文献的基本信息

续表1

续表1

Notes T：treatment group ；C：control group；NR：not reported；SD：single dose；ARI：acute respiratory infection；URI：upper respiratory tract infection；TCM:traditional Chinese medicine; 1) Fenmameimin contained paracetamol，pseudoephedrine，dextromethorphan hydrobromide and chlorphenamine maleate;2)I-P：ibuprofen-paracetamol combination;3)XB：contained ibuprofen, zinc and chlorphenamine maleate

2.2.1 文献偏倚风险评估 纳入的43篇RCT文献中，5篇报告随机序列产生方法，31篇提及随机分组，但未报告具体方法；3篇报告了分配隐藏；10篇采用了盲；4篇报告失访的同时描述了失访原因(图2)。

图2 纳入43篇RCT文献偏倚的评价结果

Fig 2 Bias assessment of 43 included RCTs

2.2.2 尼美舒利与安慰剂不良反应发生率的比较 3篇文献[10，15,20]报道了尼美舒利组和安慰剂组不良反应的发生率，共纳入患儿142例，其中尼美舒利组70例，安慰剂组72例，两组均未报告任何不良反应。

2.2.3 尼美舒利与布洛芬、对乙酰氨基酚安全性比较的Meta分析 17篇文献为尼美舒利与布洛芬对照，19篇文献为尼美舒利与对乙酰氨基酚对照，1篇文献为尼美舒利与布洛芬+对乙酰氨基酚对照。

2.2.3.1 胃肠道反应 尼美舒利组和布洛芬组分别报道9和55例胃肠道反应[33,46,48]；尼美舒利组和对乙酰氨基酚组分别报道 22和51例胃肠道反应[12,18,28,36,39,44,46～48]。Meta分析结果显示，尼美舒利组胃肠道反应发生率显著低于布洛芬组和乙酰氨基酚组(表2)。

2.2.3.2 体温过低 尼美舒利组和布洛芬组分别报道了12和1例体温过低[24,36,46]；尼美舒利组和对乙酰氨基酚组分别报道4和0例体温过低[23,36]。 Meta分析结果显示，尼美舒利组体温过低发生率显著高于布洛芬组，与对乙酰氨基酚组差异无统计学意义(表2)。

2.2.3.3 皮疹 尼美舒利组和布洛芬组各报道1例皮疹[37,38]；尼美舒利组和对乙酰氨基酚组分别报道4和9例皮疹[12,34,39]。Meta分析结果显示，两组皮疹发生率差异均无统计学意义(表2)。

2.2.3.4 肝酶升高 尼美舒利组和布洛芬组分别报道2和0例转氨酶轻度升高[31]，经对症治疗后恢复正常；尼美舒利组和对乙酰氨基酚组分别报道11和3例AST或(和)ALT升高[11,19,18]。Meta分析结果显示，两组肝酶升高发生率差异均无统计学意义(表2)。

2.2.3.5 神经系统不良反应 尼美舒利组和布洛芬组分别报道9和0例嗜睡[22,24,32]，于12 h内好转；尼美舒利组和对乙酰氨基酚组均未报告其他神经系统不良反应。Meta分析结果显示，尼美舒利组嗜睡发生率显著高于布洛芬组(表2)。

2.2.3.6 尼美舒利与其他NSAID安全性比较的Meta分析 尼美舒利与赖氨匹林、安痛定、酚麻美敏对照的文献分别有6、3和3篇，与甲芬那酸、萘普生和复方锌布颗粒对照的文献各1篇，Meta分析结果显示，尼美舒利组体温过低和嗜睡发生率均高于赖氨匹林组，嗜睡发生率低于酚麻美敏组(表2)。

表2 尼美舒利不良反应发生率的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group; fenmameimin contained paracetamol, pseudoephedrine, dextromethorphan hydrobromide and chlorphenamine maleate

2.3 病例报告 共检出9篇病例报告[49～57]，其中中国5篇、印度3篇、意大利1篇；共报道23例，年龄6个月至15岁；尼美舒利用法为每次50 mg或1.5～5 mg·kg-1，每日1～3次，疗程2～79 d。基本特征见表3。

表3 纳入9篇病例报告的基本信息

Notes y:years;m: month; JRA:juvenile rheumatoid arthritisURI：upper respiratory tract infection；NR：not reported;1) diagnosis before nimesulide treatment; 2) With TCM(baikejin), folic acid,polysaccharide-iron complex

2.3.1 不良反应病例报告分析 一般不良反应20例，包括肝酶升高1例、皮疹2例、血尿5例、眶周水肿6例和体温过低6例；严重不良反应3例，包括肝功能衰竭、肝坏死和胆汁淤积性肝炎各1例，其中2例死亡。WHO-UMC因果关系[58]评价结果显示，1例不良反应与服用尼美舒利肯定有关，19例很可能有关，3例可能有关(表4)。

表4 尼美舒利不良反应病例报告关联性评价

Notes 1) 5 cases; 2) 1 case

2.3.2 严重肝脏不良反应 王临旭等[49]报道1例9岁男童，因诊断为幼年类风湿口服尼美舒利50 mg, 每日2次，治疗2个多月后发生急性重型肝炎，最终死于急性肝功能衰竭。患儿无肝病史，有尼美舒利长期用药史，入院检查排除病毒性肝炎、Wilson病及Reye's综合征。停用尼美舒利后未见好转，可能因停药时已发生严重不可逆的肝功能损害。肝功能衰竭与服用尼美舒利具有合理的时间顺序且无法用基础疾病及合并用药解释，故判断此例肝功能衰竭与服用尼美舒利很可能有关。

韩松瑛等[50]报道1例9岁女童，因发热自行口服尼美舒利50 mg，每日2次，并同时服用氨酚伪麻黄片(每片含对乙酰氨基酚325 mg,伪麻黄碱30 mg)，每次1片，每日3次，服药第3天出现皮肤瘀点、瘀斑，并伴血尿，肝功能异常，诊断为急性肝坏死，最终因多脏器功能衰竭死亡。患儿合并使用对乙酰氨基酚，该药亦可能导致肝脏不良反应，难以判断尼美舒利与肝坏死的因果关系。

印度报道1例15岁女童[52]，因诊断为上呼吸道感染，同时服用克拉霉素50 mg·d-1和尼美舒利100 mg·d-1，15 d，发生胆汁淤积性肝炎，经糖皮质激素治疗后恢复正常。因克拉霉素亦可引起肝脏不良反应[59]，故难以判断尼美舒利与该不良反应的因果关系。

2.3.3 肾脏不良反应 印度报告3例血尿[56]，为发热患儿服用尼美舒利(无合并用药)后，出现肉眼血尿(肾功能正常)，停药后24～48 h症状消失，随访6个月，肾功能未见异常。中国报道2例血尿[55]，1例8个月男婴因发热口服尼美舒利50 mg，另1例17个月女婴因发热口服尼美舒利60 mg，2例均无合并用药，分别于服药后8和12 h出现肾性血尿(肾功能均正常)，停药后2～3 d尿常规正常。5例血尿与口服尼美舒利均有合理时间顺序，无法用基础疾病及合并用药解释且停药后好转，血尿很可能由尼美舒利引起。

2.4 上市后不良反应监测分析 截至2011年3月，未检索到中国《药品不良反应信息通报》尼美舒利不良反应监测数据；印度药物上市后监测[60]纳入4 097例口服尼美舒利患儿，报告不良反应286例(发生率为7.0%)，累及胃肠道、皮肤黏膜、肾脏和中枢神经系统等，其中肾脏不良反应13例(发生率0.3%)，包括血尿4例、水肿4例、尿量减少2例、尿痛2例和肾炎1例，未报告肝脏不良反应；未检出其他国家关于尼美舒利上市后不良反应监测报告。

2.5 各国药物监督和管理机构信息 1999年，葡萄牙因3例儿童服用尼美舒利发生致死，暂停了尼美舒利在儿童的使用[61]。欧洲药品管理局(EMA)于2003[62]和2007年[63]2次评估尼美舒利风险和效益后，限制其适应证仅为止痛，不用于退热，且疗程不超过15 d，12岁以下儿童禁用。中国食品药品监督管理局于2008年6月修改尼美舒利说明书，仅用于1岁以上儿童，用药剂量为5 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过100 mg，用于退热疗程不超过3 d[64]。2011年2月印度卫生部禁止12岁以下儿童使用尼美舒利[65]。

3 讨论

3.1 本研究可能存在的偏倚 ①目前队列研究和病例对照研究是评估药物安全性较好的研究设计，可评估药物与不良反应的因果关系；但遗憾的是，本研究未检索到儿童关于尼美舒利的相关研究； ②本研究纳入的43篇RCT文献，质量偏低；4篇文献报道研究受相关制药企业资助[15,18, 20,21]，但未报告资助者参与试验程度，39篇文献则未报告资助来源，无法判断是否存在潜在的利益冲突；值得说明的是，RCT对于发现罕见不良反应的敏感性不高；③上市后评价的资料非常有限，除检索到1篇印度相关资料外，未见其他国家包括中国的相关监测数据；④各国的药物管理和监督机构提供的信息中，关于利益和风险评估的内容描述过于简单，无法获取更多的资料。

3.2 儿童口服尼美舒利的安全性 本系统评价结果显示，儿童口服尼美舒利的一般不良反应，如胃肠道不良反应发生率可能低于布洛芬和对乙酰氨基酚，体温过低和嗜睡发生率可能高于布洛芬。尼美舒利与布洛芬、对乙酰氨基酚肝酶升高的发生率差异无统计学意义，但鉴于RCT研究发现罕见不良反应的敏感度较低，因此结论尚不可靠。印度关于尼美舒利上市后监测数据(n=4 097)未报告肝脏相关的不良反应[60]，提示尼美舒利所致的严重肝损害的发生率可能较低。原始研究中，仅1例病例报告涉及尼美舒利长期用药[45]，故儿童口服尼美舒利长期用药尚缺乏研究证据，若临床必须，应慎重评价风险和效益。

队列研究在不良反应研究具有较高的证据质量和较好的适用性[66]。尼美舒利成人肝脏不良反应已有大样本队列研究。意大利对40万名服用NSAID患者，涉及约200万张处方的回顾性队列研究结果显示，尼美舒利与其他NSAID肝损害(肝酶升高2倍以上)发生率相似且均较低，约为1.7/100 000[5]。因儿童与成人具有不同的生理和药动学特点，故该结论不能外推至儿童，期待在儿童中开展相应队列研究。

不良反应病例报告对发现药物严重不良反应有重要作用，通过提出因果假设为进一步的队列研究提供线索。本研究收集到的文献显示，3例严重肝脏不良反应病例因果关系评价显示，1例很可能与尼美舒利有关[49]，2例因同时服用其他药物难以判断是否与尼美舒利存在因果关系[50,52]；葡萄牙药物警戒中心收到3例儿童服用尼美舒利致死的报告，均因同时服用了其他药物，无法判断因果关系[61]，但均无法排除尼美舒利的作用。

EMA于2003[62]和2007年[63]2次评估尼美舒利风险和效益后，其适应证仅限用于止痛，不用于退热，且疗程不超过15 d，12岁以下儿童禁用；2011年2月印度卫生部禁止12岁以下儿童使用尼美舒利[65]。虽相关报告未提供风险和利益评估的研究数据，但仍对尼美舒利的临床应用有一定的提示作用。

[1]European Medicines Agency. Nimesulide. Available from：http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Nimesulide/human_referral_000152.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580024e9a

[2] Davis R, Brogden RN.Nimesulide. An update of its pharmaco-dynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy.Drugs,1994,48(3):431-454

[3]Chandra J, Bhatnagar SK.Antipyretics in children.Indian J Pediatr, 2002,69(1):69-74

[4]Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1

[5]Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al.Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs.BMJ, 2003,327(7405):18-22

[6]Barberi I, Macchia A, Spata N, et al.Double-blind evaluation of nimesulide vs lysine-aspirin in the treatment of paediatric acute respiratory tract infections.Drugs,1993,46(S1):219-221

[7]Cappella L, Guerra A, Laudizi L, et al.Efficacy and tolerability of nimesulide and lysine-acetylsalicylate in the treatment of paediatric acute upper respiratory tract inflammation.Drugs, 1993,46(S1):222-225

[8]Facchini R, Selva G, Peretti G.Tolerability of nimesulide and ketoprofen in paediatric patients with traumatic or surgical fractures.Drugs,1993,46(S1):238-241

[9]Gianiorio P, Zappa R, Sacco O, et al.Antipyretic and anti-inflammatory efficacy of nimesulide vs paracetamol in the symptomatic treatment of acute respiratory infections in children.Drugs,1993,46(S1):204-207

[10]Giovannini M, Zuccotti GV, Scaricabarozzi I, et al. A comparison of nimesulide and placebo in the treatment of minor traumatic soft tissue lesions in children.Drugs,1993,46(S1):212-214

[11]Pasquale G, Scaricabarozzi I, D'Agostino R, et al.An assess-ment of the efficacy and tolerability of nimesulide vs paracetamol in children after adenotonsillectomy.Drugs, 1993,46(S1):234-237

[12]Polidori G, Titti G, Pieragostini P, et al.A comparison of nimesulide and paracetamol in the treatment of fever due to inflammatory diseases of the upper respiratory tract in children.Drugs, 1993,46(S1):231-233

[13]Salmòn Rodriguez LE, Arista Viveros HA, Lujan ME, et al.Assessment of the efficacy and safety of nimesulide vs naproxen in paediatric patients with respiratory tract infections. A comparative single-blind study.Drugs,1993,46(S1):226-230

[14]Ugazio AG, Guarnaccia S, Berardi M, et al.Clinical and pharmacokinetic study of nimesulide in children.Drugs,1993,46(S1):215-218

[15]Lecomte J, Monti T, Pochobradsky MG.Antipyretic effects of nimesulide in paediatric practice: a double-blind study.Curr Med Res Opin, 1991,12(5):296-303

[16]Salzberg R, Giambonini S, Maurizio M, et al.A double-blind comparison of nimesulide and mefenamic acid in the treatment of acute upper respiratory tract infections in children.Drugs, 1993,46(S1):208-211

[17]Ulukol B, Keksal Y, Cin S.Assessment of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen and nimesulide in children with upper respiratory tract infections.Eur J Clin Pharmacol, 1999,55(9):615-618

[18]Goyal PK, Chandra J, Unnikrishnan G, et al.Double blind randomized comparative evaluation of nimesulide and paracetamol as antipyretics.Indian Pediatr, 1998,35(6):519-522

[19]Lal A, Gomber S, Talukdar B.Antipyretic effects of nimesu-lide, paracetamol and ibuprofen-paracetamol.Indian J Pediatr,2000,67(12):865-870

[20]Sethi GR, Sharma S, Batra V, et al.Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of nimesulide administered orally in acute bronchial asthma.Am J Ther,2002,9(4):281-287

[21]Kapoor SK, Sharma J, Batra B, et al.Comparison of antipyretic effect of nimesulide and paracetamol in children attending a secondary level hospital.Indian Pediatr, 2002,39(5):473-477

[22]Huang JB(黄建宝), Zhu YB. 尼美舒利对儿童高热退热效果的观察. Pediatric Emergency Medicine(小儿急救医学)，2003 ,10(3)：159

[23]Li BF(李兵飞), Peng XY. 尼美舒利、泰诺林、安痛定治疗儿童高热效果对比. Practical Clinical Medicine(实用临床医学)，2005，6 (4)：101-105

[24]Luo JH(罗剑华)，Li XH. 常用退热药物对儿童高热退热效果的观察. Chinese Community Doctors(中国社区医师)，2005，7(126)：38

[25]Xu MX(徐梅先)，Zhang JQ，Liu XY. 尼美舒利对儿童发热退热效果临床观察. Clinical Focus(临床荟萃)，2005，20(17)：1001-1002

[26]Yin Y(殷勇)，Lu Y，Zhang L，et al. 尼美舒利与布洛芬的临床退热疗效对照观察. Acta Universitatis MedicinalisNanjin(南京医科大学学报)，2005，25(8)：602-603

[27]Wang JH(王井和)，Hu GH. Effect of xiao er qing re ning combined with nimesulide in the treatment of acute upper respiratory tract infection in children. Herald of Medicine(医药导报)，2006, 25(12)：1276-1278

[28]Wei N(魏娜). 尼美舒利治疗小儿高热的临床疗效. The Journal of Practical Medicin(实用医学杂志)，2007，23(24)：3940-3941

[29]Fang YH(方玉红). 尼美舒利对儿童咽结合膜热退热作用的临床观察. Herald of Medicine(医药导报)，2008，27(9)：1080-1081

[30]Li GP(李桂平). 尼美舒利对婴幼儿高热的退热疗效观察. Chinese Journal of Misdiagnostics(中国误诊学杂志)，2008，8(18)：4358-4359

[31]Wang H(王弘) ,Feng SH. 尼美舒利颗粒治疗小儿高热300 例疗效观察. China Foreign Medical Treatment(中外医疗)，2008，23：70-71

[32]Sun SZ (孙淑珍). Comparison of therapeutic efficacy of nimesulide and ibuprofen on treatment of children's high fever. China pharmacist(中国药师)，2009，12(6)：782-783

[33]Zhang Y(张艳). 口服尼美舒利治疗小儿高热疗效观察及护理. Chinese Community Doctors(中国社区医师)，2010,47：7

[34]Liu GL(刘鸿丽)，Li FX. Effectiveness observation on nimesulide granules in treatment for childhood fever. Journal of Pediatric Pharmacy(儿科药学杂志)，2009，15(2)：22-23

[35]Xie L(谢邻), Zheng CQ. 尼美舒利治疗儿童呼吸道感染伴高热的退热疗效观察. Chinese Community Doctors(中国社区医师)，2010，12(259)：88-89

[36]Xu JM(徐金梅). 尼美舒利对高热患儿的疗效及不良反应观察. Chinese Community Doctors(中国社区医师)，2010, 23:18

[37]Zhang Y(张雁)，Kuang SJ. 尼美舒利治疗儿童高热疗效观察. Modern Medicine Health(现代医药卫生)， 2009，25(10)：1491-1492

[38]Wu GX(武国霞), Peng JX，Fu HT，et al. Efficacy study of nimesulide in 190 children with fever. Clinical Focus(临床荟萃)， 2010，25(20)：1817-1818

[39]Zhang C(张淳). 口服尼美舒利与对乙酰氨基酚治疗小儿高热120 例疗效分析. Medical Journal of West China(西部医学)，2010，22(11)：2088-2089

[40]Xu ZY(胥志跃). 尼美舒利治疗儿童脓毒症高热的疗效和安全性. Journal of Guang Dong College of Pharmacy(广东药学院学报)，2007，23(3)：332-333

[41]Zhao HL(赵红立)，Qin LB，Li X. 瑞芝清颗粒与安痛定注射液临床疗效的对照研究.Journal of Qiqihar Medical College( 齐齐哈尔医学院学报),2010，31(5)：717-718

[42]Zhu LK(朱璐卡)，Wang JH. Efficiency of re du ling combined with nimesulide for children with acute upper respiratory infection. Chinese Community Doctors(中国社区医师)，2010，17：30

[43]Chen ZX(陈志兴). 热毒平联合尼美舒利治疗小儿急性上呼吸道感染效果观察.Chinese Journal of Rural Medicine and Pharmacy(中国乡村医药)， 2010,17(3)：9

[44]Fang AZ(方爱姿)，Nv SL，Zeng SZ，et al. The benefits and risks of short-term therapy with nimesulide for children with high fever.International Medicine and Health Guidance News(国际医药卫生导报), 2010，16(15)：1869-1892

[45]Hu XH(胡学惠).Curative comparison of therapy heperpyrexia patient of children with nimesulide and ibuprofen. China practical medicine(中国实用医药)，2010，5(14)：51-52

[46]Xie HS(谢化胜). 药物治疗呼吸道感染高热患儿150例报告. Medical Information(医学信息)，2010，23(1)：128-129

[47]Yang L(杨丽)，Ding XG，Guo L，et al. 瑞芝清治疗儿童发热的疗效观察. Journal of Nongken Medicine(农垦医学)，2008，30(4)：289-291

[48]Liu J(刘晶). 三种退热药物的临床疗效比较. Chinese Journal of Clinical Medicine(临床医药实践杂志)，2007，16(10)：1031-1032

[49]Wang LX(王临旭)，Wang JP，Huang CX. 尼美舒利致儿童急性重型肝炎死亡. Adverse Drug Reaction Journal(药物不良反应杂志)，2007，9(2)：130-131

[50]Han SY(韩松瑛)，Liu SS，Xuan YH，et al. 尼美舒利引起严重肝损伤致死尸检1例. J Clin Exp Pathol(临床与实验病理学杂志), 2008，24(4)：508-509

[51]Chen Y(陈瑶)，Li L. 尼美舒利致肝功能损伤1例. Strait Pharmaceutical Journal(海峡药学)，2007，19(7)：114-115

[52]Giannattasio A, D'Ambrosi M, Volpicelli M, et al.Steroid therapy for a case of severe drug-induced cholestasis.Ann Pharmacother,2006,40(6):1196-1199

[53]Sarkar R, Kaur C, Kanwar AJ.Extensive fixed drug eruption to nimesulide with cross-sensitivity to sulfonamides in a child.Pediatr Dermatol, 2002,19(6):553-554

[54]Xu Jing(徐婧)，Liu GS. 尼美舒利致猩红热样药物疹. Journal o f Pediatric Pharmacy(儿科药学杂志)，2009， 15(2)：1

[55]Yu GH(余桂红),Li ZL. 口服尼美舒利致婴幼儿血尿2例. Chin J Contemp Pediatr(中国当代儿科杂志)，2009, 11(4):250

[56]Anandakesavan TM.Nimesulide toxicity.Indian Pediatr,1999,36(3):324

[57]Sharma S.Hypothermia with nimesulide.Indian Pediatr, 2001,38(7):799-800

[58]WHO-UMC. The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment. Available from：www.who-umc.org/graphics/4409.pdf

[59]Brown BA, Wallace RJ Jr, Griffith DE, et al.Clarithromycin-induced hepatotoxicity.Clin Infect Dis,1995,20(4):1073-1074

[60]Srishyla MV, Sireesha K, Bhaduri J, et al.A countrywide post-marketing surveillance of nimesulide suspension.Indian Pediatr,2002,39(3):310-311

[61]Portugal suspends paediatric nimesulide. Scrip,1999,2431:20

[62]European Medicines Agency. Committee for propriety medicinal products(CPMP) opinion following an article 31 referral. 2004. CPMP/1724/04

[63]European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulide-containing medicinal products.2007.EMEA/432604/2007

[64]关于修订尼美舒利口服制剂说明书的通知.国家食品药品监督管理局.2008-06-11. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/30800.html.2011-02-25

[65]Notification for banning nimesulide. http://cdsco.nic.in/GSR_82_E.pdf. 2011-02-25

[66]李幼平，主编.循证医学.第2版.北京：高等教育出版社.2009