儿童肾病综合征并发血栓8例分析

管 娜 姚 勇 肖慧捷 杨学东 丁 洁

肾病综合征(NS)是儿童常见的肾脏疾病，主要表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、高胆固醇血症和水肿。高凝状态是NS特征性的病理生理状态之一，血栓是与高凝状态相关的严重并发症，影响患儿的预后，早期发现和预防至关重要[1]。通常认为，肾静脉血栓是NS患儿最常见的血栓并发症[2]，但其他部位的血栓也不少见。本研究回顾性分析北京大学第一医院(我院)儿科肾脏病房近15年收治的NS并发血栓患儿的临床资料，对临床确诊的NS并发血栓的种类和临床特点进行探讨。

1 方法

1.1 采集病例的标准 ①1996年7月至2011 年5月在我院儿科肾脏病房住院的诊断为NS的病例；②通过影像学检查确诊血栓者。

1.2 NS诊断标准 依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的相关标准诊断NS[3]：24 h尿蛋白定量≥50 mg·kg-1，血浆白蛋白<30 g·L-1，血浆胆固醇>5.7 mmol·L-1，并伴有不同程度的水肿。

1.3 资料采集项目 通过电子化数据库查阅符合收集标准病例的临床资料，包括①性别和发生血栓的年龄等。②24 h尿蛋白定量、血清白蛋白水平，NS临床分型和病理类型。③血栓的部位和症状，影像学检查结果；血清胆固醇、纤维蛋白原和D-二聚体水平；治疗和预后情况。

2 结果

2.1 一般情况 共收集NS并发血栓患儿8例，其中男7例，女1例。NS病程0.2～12年。7例激素耐药，1例激素敏感。NS单纯型5例，肾炎型3例。发生血栓的年龄为4～18岁，平均(10.6±3.9)岁。5例患儿行肾脏病理学检查，其中微小病变3例，膜性肾病2例(表1)。

2.2 血栓的临床表现 静脉血栓6/8例(75%)：门静脉血栓并发肠系膜静脉血栓1例，肺栓塞1例，双肾静脉及下腔静脉血栓并发肺栓塞1例，双肾静脉血栓并发肺栓塞1例，颅内静脉血栓2例。动脉血栓2/8例：左胫前动脉和颈内动脉血栓各1例。

2.2.1 动脉血栓 例1因左侧肢体持续疼痛

发现左胫前动脉血栓，之后出现左股浅动脉血栓，右侧髂外动脉及髂总动脉血栓；例6既往有颅内出血病史，本次因头部外伤后抽搐发现颈内动脉血栓。

2.2.2 静脉血栓 例2因腹痛、呕吐、血便和发热就诊发现门静脉血栓并发肠系膜静脉血栓和肠穿孔；例3因咯血、呼吸困难发现肺栓塞；例4因胸痛发现肺栓塞和双肾静脉及下腔静脉血栓；例5因肉眼血尿、咳嗽发现肺栓塞和双肾静脉血栓；例7因头部外伤后头痛发现颅内静脉血栓；例8于头痛、呕吐后发现颅内静脉血栓。

2.3 实验室检查结果 5/8例患儿行心磷脂抗体检测，均为阴性；7/8例患儿血清白蛋白<20 g·L-1。8例患儿血浆纤维蛋白原均增高(>4 g·L-1)。8例患儿均行血浆D-二聚体检测，7例明显增高，其中6例>1.0 mg·L-1。5/8例患儿血胆固醇>10 mmol·L-1(表1)。

2.4 影像学检查结果

2.4.1 动脉血栓 例1血管超声显示左侧股浅动脉管腔内充满血栓样低回声团，未见血流充盈，右侧髂外动脉及髂总动脉内膜增厚，并可见附壁血栓，管腔狭窄，约为2.0 mm，血流频谱失常，舒张期血流返回。印象：左侧股浅动脉血栓形成，血管闭塞；右侧髂外动脉及股总动脉血栓形成,血管狭窄>75%。例6头颅CT显示脑室及脑沟稍增宽；头颅MRI示左侧顶、枕、额叶以及左侧丘脑多发异常信号，主要累及灰质，考虑为脑梗死；MRA示左颈内动脉岩内段轻度狭窄。

2.4.2 静脉血栓 例2 腹部CT示肠系膜上静脉及其分支、脾静脉、门静脉主干及其分支可见多发软组织密度充盈缺损影，印象：肠系膜上静脉及分支，脾静脉，门静脉主干及其分支弥漫血栓形成。腹部血管超声示门脉主干内径1.2 cm，门脉矢状部-主干及部分脾静脉可见实性成分。印象：门静脉和脾静脉血栓形成。

例3肺灌注显像示右下肺放射性分布呈减淡缺损区(图1)，考虑肺栓塞。

图1 例3肺灌注显像所见

Fig 1 Lung perfusion image of case 3

Notes A: ANT, B: LEFT, C: LPO, D: LAO, E: POST, F: RIGHT, G: RPO, H: RAO. The perfusion of right lower lung was poor

例4肺灌注显像示左肺上叶前段、舌段，左肺下叶基底段，右肺上叶后段，右肺中叶及下叶可见放射性减低缺损区，考虑肺栓塞。血管超声示下腔静脉内可探及血栓栓子4.5 cm×1.2 cm，左肾静脉腔内血栓栓子5.3 cm×1.1 cm，右肾静脉内血栓栓子1.5 cm×1.4 cm。例5肺灌注显像示右肺中叶外段和右肺背段血流灌注减低，左肺上叶尖后段和背段局部血流灌注减低，考虑肺栓塞。肾脏超声示右肾内静脉血流减少，部分肾内静脉轻度扩张，约8 mm，其内可见血栓形成；左肾内静脉血流减少，部分静脉内血管轻度扩张，印象：双肾静脉血栓形成。

例7头颅MRI示左侧枕部可见条状T2高信号(图2A)。头颅MRV示左侧横窦、部分乙状窦及上矢状窦后部、直窦血流信号细小且断续，考虑静脉窦血栓(图2B,C)；颈部血管超声示右侧颈内静脉直径0.75 cm，其内可见3.88 cm×0.35 cm回声型栓塞物，局部血流束狭窄，印象：右侧颈内静脉陈旧性血栓。例8头颅CT基本正常；MRI示双侧丘脑可见片状T2WI高信号(图3A)，FLAIR高信号(图3B)，DWI稍高信号(图3C)；头颅MRV示下矢状窦、直窦、右侧横窦、右侧乙状窦和右侧颈内静脉未见显示；上矢状窦、左侧横窦未见充盈缺损，符合静脉性梗塞(图3D,E)。

2.5 治疗和短期预后 6/8例具有影像学随访资料，例3和例5因经济困难出院后失访。

2.5.2 静脉血栓 例2予抗凝治疗，腹痛缓解1周后再次加重，出现发热，行腹部血管超声和腹部CT检查确诊肠系膜上静脉及分支血栓，肠穿孔后行肠切除术，切除坏死肠管15 cm，术后1和18个月复查腹部血管超声和CT未见血栓。

例4予肝素抗凝治疗2周后胸闷症状好转，1个月后下腔静脉和左肾静脉血栓消失，右肾静脉血栓大部分再通，治疗45 d后肾静脉血栓消失。

例7予肝素、华法林抗凝治疗20 d后头痛症状消失，50 d复查头颅MRI未见异常(图2D)，MRV示上矢状窦、双侧横窦、乙状窦内充盈缺损区较前减少(图2E,F)。例8予肝素抗凝治疗10 d后头痛症状消失，21 d后复查头颅MRI脑实质内异常信号消失(图3F,G,H)，头颅MRV未见改善(图3I,J)。

图2 例7治疗前后头颅MRI和MRV比较

Fig 2 Comparison of head MRI and MRV before and after treatment in case 7

Notes A: Head MRI (T2WI) before treatment showed high T2 signal in left occipital lobe; B, C: Head MRV before treatment showed weak and discontinuous signal in left transverse sinus, left sigmoid sinus, the rear of the superior sagittal sinus and straight sinus. The signal of inferior sagittal sinus was weak; D: Head MRI (T2WI) after treatment showed normal image; E, F: Head MRV after treatment showed segmental signal in the superior sagittal sinus, bilateral transverse sinus and sigmoid sinus. The signal of bilateral transverse sinus and sigmoid sinus was improved

图3 例8治疗前后头颅MRI和MRV比较

Fig 3 Comparison of head MRI and MRV before and after treatment in case 8

Notes A-C: Head MRI before treatment showed high T2WI signal, high FLAIR signal, and high DWI signal in bilateral thalamus. A: T2WI; B: FLAIR;C: DWI; D, E: MRV showed no signal of inferior sagittal sinus, straight sinus, right transverse sinus, sigmoid sinus and jugular vein before treatment. F-H: Head MRI after treatment showed the abnormal signal in bilateral thalamus disappeared. F: T2WI;G: FLAIR;H: DWI; I, J: Head MRV after treatment showed no change

3 讨论

3.1 NS并发血栓的种类 Chugh等[4]对44例12～65岁的NS患者进行前瞻性研究，发现25%的患者存在肾静脉血栓。本研究显示，尽管静脉血栓最为常见，但其受累部位散见于肾静脉、肺、颅内静脉、门静脉、肠系膜静脉和下腔静脉，其中肺栓塞3/8例(37.5%)，肾静脉血栓2/8例(25.0%)，表明NS患儿肺栓塞的发生率可能并不低于肾静脉血栓。目前中国关于NS患儿并发肺栓塞的报道并不多见，除本研究中报道的3例肺栓塞外，我院前期[5]对血清D-二聚体增高的NS患儿行肺灌注显像筛查，确诊8例肺栓塞患儿，其中7例无症状，提示临床可能存在隐匿性肺栓塞。由于肺栓塞可导致猝死，且早期症状隐匿，因此对NS患儿出现胸闷、咳嗽和咯血等症状时应重视并发肺栓塞的可能。

NS并发颅内静脉血栓近年来逐渐被认识，目前报道尚不多[6]。本研究发现2/8例颅内静脉血栓患儿均为男性，均表现为头痛和呕吐。头颅CT检查未发现血栓表现，不能确诊，而头颅MRV检查显示受累范围广，提示对于具有头痛症状的NS患儿即使头颅CT检查正常也不能除外颅内静脉血栓。Appenzeller等[7]探讨了影像学检查对24例颅内静脉血栓患者的诊断价值，发现CT扫描对颅内静脉血栓的诊断率仅为62.5%，因此对于NS患儿有头痛症状时应早期行头颅MRI及MRV检查。

3.2 发生血栓的人口学特征 本研究对NS并发血栓患儿的临床特征进行分析，发生血栓的平均年龄为10.6岁，男女比例为7∶1，初步提示10岁左右NS男童可能更易发生血栓。Kerlin等[8]对326例NS患儿并发血栓的危险因素进行分析，结果显示NS起病年龄>12岁是血栓发生的独立危险因素。也有研究显示，婴儿期和青少年期是血栓发生的高危年龄[9，10]，青少年期血栓易感性的机制尚不明确，可能与青春期的生理特点有关。本研究初步显示男性发生血栓的概率是女性的7倍，目前关于性别对血栓发生的影响尚无定论，可能存在性激素水平对静脉血栓的影响。

3.3 提示血栓的血液学指标 本研究对NS并发血栓患儿的相关血液学检测指标进行分析。关于血清白蛋白水平与血栓发生的关系尚无定论，有研究提示血清白蛋白水平与血栓发生有关，当血清白蛋白<20 g·L-1时易发生高凝状态。也有研究报道两者不具有相关性[11]。本研究7/8例患儿血清白蛋白<20 g·L-1，其中3例<10 g·L-1，表明严重的低白蛋白血症容易导致血栓的发生。高纤维蛋白原血症(纤维蛋白原>4 g·L-1)曾被中国学者作为NS高凝状态的重要指标之一[12]，本研究8例患儿血纤维蛋白原水平均>4 g·L-1，表明高纤维蛋白原血症可能对血栓具有预警作用。

普遍观点认为D-二聚体是肺栓塞的可靠初筛指标，尤其具有较高的阴性预测价值，但其特异度不高，也有研究认为D-二聚体可作为深静脉血栓的标记物[13]。本研究7/8例NS并发血栓患儿的D-二聚体增高，提示D-二聚体对肺栓塞的特异度不高，对D-二聚体增高的患儿需警惕血栓，但D-二聚体正常的患儿也有发生血栓的可能性，尤其是本研究2例颅内静脉血栓患儿中1例血D-二聚体仅轻微增高(0.67 mg·L-1)，1例正常。关于颅内静脉血栓目前尚缺乏特异性的血液学检测指标，Fluss 等[14]回顾性分析了21例并发颅内静脉血栓的NS患儿，发现仅严重的低白蛋白血症和抗凝血酶Ⅲ下降有一定预测价值。因此对于有神经系统症状的NS患儿即使血清D-二聚体正常也应高度警惕颅内静脉血栓，需行头颅影像学检查确诊。

高胆固醇血症是NS患儿高凝状态的重要机制，本研究5/8例患儿在诊断血栓时血胆固醇>10 mmol·L-1，提示显著的高胆固醇血症可能与发生血栓有关。

本研究对我院儿科肾脏病房15年收治的8例NS并发血栓患儿进行了回顾性调查，结果初步提示对于10岁左右男性，有显著低白蛋白血症、高纤维蛋白原血症、血D-二聚体增高的NS患儿应更加警惕血栓并发症，除以往关注的肾静脉血栓外，需要重视肺栓塞以及颅内血管血栓。对于具有头痛、呕吐症状的NS患儿宜早期行头颅MRI和MRV或MRA检查确诊；对于有腹痛、血便、肢体疼痛、胸闷、咳嗽、咯血或肉眼血尿等症状的NS患儿需早期通过影像学检查，仔细查找潜在的血栓，争取早期治疗，以避免组织坏死和死亡等不良事件的发生。对NS患儿肾病未缓解时宜定期监测血液高凝状态指标以指导抗凝药物的合理应用。

本研究的不足之处和局限性：①本研究为回顾性收集临床资料，某些临床资料如患儿入院前的抗凝治疗情况多未记录，有些影像学资料保存的完整性欠缺；②对NS并发血栓的指示性指标无精确的系统设计，同时所观察的病例数有限，难以对发生血栓的危险因素进行分析，NS并发血栓的指示性指标还有待更大样本的前瞻性研究。

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