5-氨基-5,6,7,8-四氢-2(1H)-喹啉酮的简便合成*

颜 鑫, 刘苏友, 欧晓明, 刘丽君

(1. 中南大学 药物化学系, 湖南 长沙 4100013; 2. 湖南化工研究院 国家农药创制工程技术研究中心，湖南 长沙 410007)

5-(取代)氨基-5,6,7,8-四氢-2(1H)喹啉酮(6)是治疗阿尔茨海默疾病药物——石杉碱甲(Huperzine A)结构中的基本药效基团，近来已成为设计和合成新型乙酰胆碱酯酶抑制剂和其他活性化合物的重要砌块或中间体[1～4]。6一般是由5-氧代-5,6,7,8-四氢-2(1H)喹啉酮(3)与各种一级胺经过还原胺化反应得到，但此法却无法得到无取代的5-氨基-5,6,7,8-四氢-2(1H)喹啉酮(5)，这在很大程度上限制了化合物结构设计的多样性。Martin等[4]报道由3首先合成5-羟亚胺-5,6,7,8-四氢-2(1H)喹啉酮(4);4再通过雷尼镍催化氢化得到5。此方法中的还原反应条件要求苛刻，通入氢气同时还需加压，且后处理繁琐，产率不高，还原单步收率仅56%。

Scheme1

将肟转变成胺的方法有很多，通常采用的方法有：(1)氢化铝锂还原法[5]；(2)钠-乙醇还原法[6]；(3)硼烷还原法[7]；(4)催化氢化法[8]等。由于5中含有内酰胺环和双键，使用以上方法均会对这些敏感基团产生影响，使得4的还原难以控制或者产率较低。

本文以1,3-环己二酮(1)为原料，参考文献[9-11]方法经过4步反应合成了5。1与醋酸胺在甲苯溶液中反应脱去一分子水得到中间体3-氨基环己烯酮(2); 2与丙炔酸甲酯经过分子间加成和分子内环合反应生成3；3与盐酸羟胺在乙醇溶液中经过肟化反应，几乎当量地得到4；最后以镍铝合金为催化剂，在乙醇/氢氧化钠混合溶液中还原4制得5(Scheme 1),总收率19.6%,其结构经1H NMR, IR和MS表征。

由于5在醇性溶剂和水中溶解度高，可用乙醇抽提的方法分离5，操作简便, 避免了文献的通氢高压操作，副产物少。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

瑞士BUCHI B-540型熔点仪(温度计未校正)；Bruker 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标)；PE 1730FT-IR型红外光谱仪(KBr压片)；VGZAB-HS型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)2的合成[10]

在带有分水装置的三口烧瓶中依次加入1 11.2 g(100 mmol),醋酸铵7.8 g(100 mmol的无水甲苯(300 mL)溶液,搅拌下回流脱水反应8 h。自然冷却(约2 h),分液,上层为甲苯,下层红色油状液体用乙酸乙酯(1×150 mL, 2×100 mL)萃取，合并萃取液，置冰箱中冷却析晶，抽滤,滤液浓缩后再析晶，抽滤，合并滤饼,干燥得淡黄色晶体2，收率65%, m.p.112 ℃～113 ℃(113 ℃[10])。

(2)3的合成[9]

在三口烧瓶中加入27.0 g(63 mmol)和丙炔酸甲酯7.0 mL,搅拌下加热至70 ℃,反应开始时放出大量热量，待回流(100 ℃～105 ℃)平稳后反应2 h。于170 ℃蒸去过量的丙炔酸甲酯同时保温40 min～50 min。冷却至室温，红色反应液很快固化，固体用热的二氯甲烷(3×20 mL)研磨得黄色固体34.0 g，收率 40%, m.p.288 ℃～291 ℃(291 ℃～292 ℃[9])。3未经纯化直接用于下一步反应。

(3)4的合成

在三口烧瓶中加入33.0 g(18.4 mmol)的乙醇悬浮液20 mL,盐酸羟胺1.9 g和无水醋酸钠2.2 g的水(15 mL)溶液,搅拌下回流反应6 h。冷却至室温，减压浓缩至原体积的一半，放入冰箱冷藏过夜。抽滤，滤饼依次用冷水、冷甲醇洗涤,干燥得白色晶体42.94 g，产率90%, m.p.291 ℃～292 ℃;1H NMRδ: 11.66(s, 1H), 10.77(s, 1H), 7.80(d,J=9.6 Hz, 1H), 6.20(d,J=9.6 Hz, 1H), 2.50～2.58(m, 4H), 1.74(m, 2H); IRν: 3 271(O-H), 1 654, 1 596, 1 566, 1 427, 1 080， 946(N-O), 878, 637 cm-1。

(4) 5的合成

在三口烧瓶中加入4 1.4 g(7.9 mmol)的乙醇悬浮液25 mL,镍铝合金2.3 g,剧烈搅拌下于室温缓缓加入2 mol·L-1氢氧化钠溶液26 mL,反应放热导致自然升温，当反应液温度降至50 ℃时移入油浴(50 ℃～60 ℃)中反应(TLC监测)。反应结束后迅速放入冰水中冷却，快速抽滤，滤液旋干，残余物用乙醇(20 mL)回流提取，提取液经抽滤后浓缩至干，残余物经硅胶柱快速洗脱[洗脱液：V(氯仿) ∶V(甲醇) ∶V(氨)=100 ∶20 ∶1]分离得黄色固体5 1.05 g，收率84%, m.p.148 ℃～150 ℃;1H NMRδ: 7.46(d,J=9.6 Hz,1H), 6.11(d,J=9.6 Hz, 1H), 3.55(br t, 1H), 2.40(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.58(m, 1H)), 1.47(m, 1H); IRν: 3 324(N-H), 1 652, 1 618, 1 557, 1 464, 1 114, 851, 777 cm-1; EI-MSm/z: 165(M+1), 148(100%)。

2 结果与讨论

本文以1为起始原料，通过亚胺化，分子缩合-环化和肟化反应得到4; 4在碱性乙醇溶液中，利用镍铝合金催化还原得到5，反应时间短，收率高(84%)。镍铝合金做为催化剂进行氢化还原，反应过程中无需加通氢气，操作简便，条件易于控制，且对酰胺，酯基等官能团没有影响。另外镍铝合金价格相对低廉,易分离除去,对环境污染小。镍铝合金作为催化剂还原肟是制备5的有效方法。

我们还尝试了一些温和的还原方法：甲酸铵/钯-炭的催化氢转移还原[12]，甲酸铵/锌(镁)的催化氢转移还原[13,14]，硼氢化钠/硫酸铜还原[15]，但是这些方法在对4进行还原时均未能得到5。

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