ACE基因I/D多态性与耐力素质的关联性研究:Meta分析

杨贤罡,胡 扬

ACE基因I/D多态性与耐力素质的关联性研究:Meta分析

The Association of ACE Gene I/D Polymorphism and Endurance Performance:A Meta-Analysis

杨贤罡1,2,胡 扬2

优秀运动员的运动能力受环境因素和遗传因素的共同影响,而遗传因素对运动能力的影响在中高强度的运动中表现得更为明显[30]。优秀运动员科学选材的研究必须深入到遗传学领域,在优秀运动员选材体系中加进基因指标,将会使选材工作更趋科学和准确[2]。最新发表的人类运动素质和健康体适能基因图谱已详细列举47个基因位点与耐力素质相关,目前国内、外研究最多且最为深入的当属血管紧张素I转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)基因[14]。

ACE基因位于17号染色体长臂2区3带(17q23),其第16内含子中的一段287碱基对的插入(Insertion,I)和缺失(Deletion,D)片段所构成的多态,分为插入型(I)和缺失型(D)两种等位基因,称为ACE基因I/D多态性。ACE基因存在II型、ID型和DD型3种基因型。ACE基因I/D多态性可能与杰出耐力素质相关,早期的研究结果发现,优秀耐力性项目运动员ACE基因II基因型频率和I等位基因频率高于以非有氧供能为主的运动项目运动员、一般水平运动员和健康普通人,但后续的研究也出现较多的阴性结果,甚至截然相反的结果。关于ACE基因I/D多态性与耐力素质相关性研究的不一致结果,可能与基因多态性具有区域或种族差异有关,且不同研究间存在实验设计、项目选择标准和样本量上的差异。存在争议的研究结论造成了优秀运动员基因选材研究领域中令人困惑的局面。

Meta分析是对以往研究结果进行系统合并以得到所研究问题综合性结论的定量分析方法,通过系统合并使样本量增大,提高统计检验的效能,估计各研究可能存在的偏倚以及异质性的来源,对既往研究的效应量进行定量的综合评价,以得到可供选择的明确结论。ACE基因I/D多态性与耐力素质的相关研究结果存在争议正是本研究的切入点。ACE基因I/D多态性与优秀耐力素质之间是否存在关联,ACE基因II基因型和I等位基因能否作为优秀耐力运动员科学选材的分子生物学标记?采用Meta分析对ACE基因I/D多态性与耐力素质相关性的既往研究进行定量综合评价是解决上述问题的有效办法。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

国内、外已公开发表的关于耐力性项目运动员ACE基因I/D多态性的研究文献,观察指标为耐力运动员组(case组)与健康普通对照组(control组)II、DD基因型频率和I等位基因频率的比值比(Odds Ratio,OR),包括II/(ID +DD)OR、DD/(II+ID)OR和I/D OR。

1.2 研究方法

1.2.1 文献检索

在Medline、Embase、Pubmed、Highwire和CNKI数据库中进行文献检索。中文检索词:ACE(血管紧张素I转换酶)、多态性、耐力、优秀、运动员;英文检索词:angiotensinconverting I enzyme(ACE)、polymorphism、endurance、elite、athletes、runners、swimmers、rowers、cyclists。检索时间截止到2010年1月,未进行语种限制,参照参考文献采用文献追溯的方法以保证查全。

1.2.2 文献纳入、排除标准

原始文献为设计严谨、实验方法可靠的case-control研究,两组人群的国籍或种族相同,统计方法恰当,数据表达明确,包括case组和control组完整的ACE基因I/D多态性基因型频率和/或等位基因频率数据。剔除原始文献实验设计不严谨、样本资料(运动项目)交代不清或不全、统计方法不妥当的,与原文作者联系又未取得进一步补充的研究。

case组的选择遵循以下标准:各研究明确将其定义为耐力性项目(endurance athletes),以有氧供能占主导地位(highly aerobic,predominantly aerobic)或持续运动时间超过20 min[36]的运动项目。有氧、无氧供能方式相结合(mixed aerobic and anaerobic)和以无氧供能方式为主(predominantly anaerobic)的项目[9,35],对体能要求不高和主要依靠肌肉力量做功的项目[39]予以剔除;如case组在不同文献中重复出现时,需仔细对比受试者资料,剔除重复对象,并与文献通讯作者联系确认。case组中如包含非耐力性项目时且无该项目基因型分布详细数据,需与文献作者联系索取,无反馈者剔除。

control组应符合下列标准:静坐少动或未接受过专业训练,无冠心病、高血压和糖尿病病史的健康普通人群,接受过专业运动训练者(well-tained)和非优秀运动员(nonelite or unsuccessful athletes)剔除;不符合哈温平衡定律者剔除。如同一文献中出现多个control组,需选择与运动员组国籍和种族一致、性别比和年龄阶段最为接近的control组。

1.2.3 统计分析

应用Review Manager 4.2软件,采用异质性检验,当各研究结果间无显著异质性时(P<0.05),采用Mantel-Haenszel固定效应模型(M-H法)进行数据合并,计算合并OR值及其95%可信区间(Confidence interval,CI)并做森林图;各结果间存在显著异质性时(P>0.05),采用校正后的Dersimonian-Laird随机效应模型(D-L法)进行数据合并,将P<0.05定为合并结果具有显著性统计学意义。应用Stata 10.0软件,以logOR值为效应变量,以研究对象的样本量及区域(中国和欧洲)为协同变量,采用Meta回归分析对异质性的原因进行初步分析,同时采用Egger’s检验和Begg’s检验进行定量发表偏倚分析并绘制漏斗图,将P<0.05定为具有显著性发表偏倚。

2 结果

2.1 各篇文献数据

剔除case组受试者重复的研究3项[24,31,40]和control组不符合哈温平衡定律的研究4项[3,26,43,44],共23项研究被纳入Meta分析,共包含耐力性项目运动员组2 936例,健康对照组8 485例,各纳入研究具体情况见表1。纳入研究所涉及的耐力性项目主要包括长跑(≥5 000 m),游泳(≥1 500 m)、公路自行车、赛艇及皮划艇、越野滑雪、铁

3 分析与讨论

本研究应用Meta分析对国内、外已有的诸多相关研究进行定量综合评价,为ACE基因I/D多态性和优秀耐力素质的关联性提供客观的循证医学证据。文献检索环节中尽可能全面以减少偏倚并对所纳入的case-control研究制定了严格的筛选标准。本研究把control组是否遵循哈温平衡定律作为评价各研究质量的一个重要指标,不符合哈温平衡定律提示该研究control组随机性不够或样本量不足,不具有群体代表性。本研究认为,case组中个别研究存在遗传不平衡现象是真实的,因为如果ACE基因I/D多态性与耐力素质之间存在关联,某种基因型或等位基因下成为优秀耐力型项目运动员的机率较高时,该因素可以导致遗传不平衡的发生,因此予以纳入。发表偏倚的存在将导致Meta分析不能真实反映待评价问题的真实情况。本研究采用Begg法和Egger法则对发表偏倚进行定量检验,未发现显著的发表偏倚,增加了研究结果的可信度[12,20]。

3.1 欧洲人群ACE基因I/D多态性与耐力素质的关系

针对欧洲人群的研究,早期的Montgomery报道25名英国优秀登山运动员ACE基因II基因型频率显著高于control组,且登高海拔>8 000 m的运动员中无一例DD基因型[33]。Myerson对英国优秀运动员的研究发现,径赛距离与I等位基因频率高度相关,依次为5 000 m以上> 400～3 000 m>200 m及以下的运动员,且长跑运动员I等位基因频率高于其他19项以非有氧供能为主的项目运动员[35]。随后一系列研究如Alvarez对西班牙优秀运动员(自行车、长跑和手球)[41]、Scanavini对意大利优秀运动员(公路自行车、长跑和越野滑雪)[17]、Turgut对土耳其耐力运动员(长跑、足球、手球、篮球)[45]、Hruskovicová对斯洛伐克运动员(马拉松和滑冰)[27]、Cieszczyk对波兰优秀赛艇运动员[15]和Ahmetov对俄罗斯优秀赛艇运动员[8]的研究均发现,II等位基因和I等位基因频率显著高于对照组。Tsianos的研究发现,优秀游泳运动员中25 km组II基因型和I等位基因频率高于1～10 km组[23]。

本研究结果显示,case组与control组II/(ID+DD)OR =1.29(95%CI=1.15～1.45);I/D OR=1.17(95%CI =1.03～1.33)。亚组分析结果显示,欧洲人群case组基因型频率依次为II 24%、ID 47%和DD 29%,等位基因频率为I 47%和D 53%,与control组II/(ID+DD)OR= 1.29(95%CI=1.11～1.50),提示II纯和基因型与优秀耐力素质显著相关。与本分析结果存在不一致的研究中, Taylor、Karjalainen及Nazarov等人的研究中case组研究对象的选择均涉及多个项目。Carlos的研究结果发现II基因型频率长跑运动员(40.4%)显著高于control组(19.4%),而赛艇运动员(10.3%)显著低于control组[34]。Bolo的研究中control组来自于与case组参加同一马拉松赛事的成绩靠后的运动员[13]。Amir等的研究结果发现,以色列优秀马拉松运动员DD基因型频率与D等位基因频率显著高于短跑运动员与健康普通对照组[11],与以往的研究结论截然相反,该研究认为,D等位基因与优秀耐力素质相关性与以色列种族特异性有关。而Avshalom认为前者的研究忽略了以色列白种犹太人来自于欧洲诸国,形成以色列民族独特的基因库,因此,针对研究对象的遗传背景未进行良好的控制[46]。欧洲人群亚组分析异质性检验具有统计学意义,回归分析排除研究对象区域和样本量因素的影响,提示还存在其他因素没有被挖掘,而项目选择可能是主要的原因之一。

3.2 中国人群ACE基因I/D多态性与耐力素质的关系

针对中国人群,赵云和王国元的研究认为,II基因型和I等位基因频率case组显著高于control组[4,7],但均存在case组样本量偏少的问题。随后,席翼的研究实验设计较为完善,虽未观察到case组和control组在基因型频率和等位基因频率上无显著差异,但国际健将级马拉松运动员未出现DD基因型频率分布,推测该现象表达着中国北方汉族长跑运动员杰出耐力素质的遗传特征[6]。高炳宏比较上海地区汉族优秀游泳运动员、赛艇运动员与control组间亦均无显著性差异,但不同水平运动员间存在显著差异[1]。针对中国人群的已有研究实验设计较为一致,中国人群亚组分析异质性检验无统计学意义。中国人群case组基因型频率依次为II 42%、ID 46%和DD 12%,等位基因频率为I 65%和D 35%,未发现ACE基因I/D多态性与耐力素质显著关联,与席翼等的研究结果较为一致,原因可能与地区或种族差异有关。中国人群control组II基因型频率和I等位基因频率分别为36%和62%,在中国人群中高水平的I等位基因和II型纯合子基因频率的基础上,中国优秀耐力运动员基因频率分布的独特特征或许会受到影响。但是,中国人群case组65%的II基因型频率和43%的I等位基因频率足以提示I等位基因和II纯合基因型在优秀耐力运动员选材中的意义,欧洲人群case组分别为25%和47%。其次,纳入中国人群亚组分析的研究数量(4项,北方汉族2项、南方汉族1项、维吾尔族1项)和总样本量(case组197例,control组447例)较少,需补充研究资料有待于进一步分析。

3.3 其他地区ACE基因I/D多态性与耐力素质的关系

虽然仅有一项来自于非洲的研究但极具代表性,来自于世界长跑项目水平最高的国家之一。Scott的研究发现,肯尼亚国际级、国家级长跑运动员和普通对照组间基因型频率和等位基因频率分布均无显著差异,II基因型频率分别为8.57%,17.19%和14.12%,I等位基因频率为38%,42%和38%[42]。该项研究case组样本量适宜而运动项目统一,阴性结果可能与种族差异和control组样本量偏少有关。有两项针对澳大利亚人群的研究,Roger的受试者来自曲棍球、自行车、滑雪、田径、游泳和赛艇项目的优秀运动员,与control组无显著差异[39];而George的受试者均为优秀赛艇运动员,II基因型和I等位基因均高于对照组[22]。此外,Collins针对不同国家的高加索种族优秀铁人三项运动员的研究也未观察到显著差异,亚组分析发现,南非优秀运动员I等位基因频率显著高于control组[16]。Rankinen的受试者来自于欧美国家,包含越野滑雪、中长跑和公路自行车等耐力性项目同样得出了阴性结果[37]。由于上述研究受区域、样本量、实验设计等诸因素的干扰性较大,未能进行亚组分析。

研究结果也存在一定的局限性,如选择偏倚而导致假阳性结果,纳入研究都是公开发表的文献,各研究间不同的致混淆因素可能会影响最终的分析结果。本研究在严格的筛选标准和Meta分析基础上得出的结果表明,ACE基因I/D多态性与耐力素质存在关联性。但ACE基因I/D多态性是否直接参与优秀耐力素质的产生与发展,如心脏的适应性变化,还是需要研究的问题[19,25,29,32]。优秀耐力素质涉及多个基因遗传标记[10],寻找本种族与耐力素质相关的阳性位点,将其纳入现有的评价体系,是我国优秀运动员选材课题未来发展的趋势。有鉴于以往研究中ACE基因I/ D多态性与种族、项目等因素的交互作用对研究结果的影响不容忽视,今后的研究需要统一实验设计,充分考虑研究对象的遗传背景、种族特性,case组的选择上注重项目选择的同一性[18],根据运动成绩进行合理分组[42],control组应注重选择与case组遗传学背景相一致的研究对象,以增强单一研究结果的可靠性和各研究间的可比性。

4 结论

结合现有研究的Meta分析结果显示,ACE基因I/D多态性与耐力素质相关且存在种族差异,II基因型和I等位基因是优秀耐力素质的保护因素。欧洲人群中ACE基因II型纯合子与优秀耐力素质关联显著。中国人群中虽无显著关联,但有待于补充研究进一步分析。

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YANG Xian-gang1,2,HU Yang2

目的:采用Meta分析综合定量评价血管紧张素I转化酶(ACE)基因插入(I)/缺失(D)多态性与耐力素质的相关性。方法:以耐力运动员组和健康对照组的II/(ID+DD) OR、DD/(II+ID)OR和I/D OR值为统计量,全面检索截止至2010年1月的相关文献,制定文献筛选标准,对纳入研究进行异质性检验、数据合并、回归分析和发表偏倚检验。结果:共纳入研究23例,包含2 936例优秀耐力运动员和8 485例健康对照组。耐力运动员组和健康对照组II/(ID+DD)OR=1.29(95%CI=1.15～1.45,P<0.01),无显著异质性;I/D OR=1.17(95%CI=1.03～1.33,P<0.05),具有显著异质性但与样本量和区域无关。亚组分析欧洲人群中耐力运动员组与健康对照组II/(ID+DD)OR=1.29(95%CI=1.11～1.50,P<0.01),无显著异质性。Egger’s检验和Begg’s检验均未发现显著发表偏倚。结论:ACE基因I/D多态性与耐力素质相关且存在种族差异,II基因型和I等位基因是优秀耐力素质的保护因素。欧洲人群中ACE基因II型纯合子与优秀耐力素质关联显著。中国人群中虽未发现显著关联,但有待于补充研究进一步分析。

血管紧张素I转化酶;基因;插入/缺失多态性;耐力素质;Meta分析

Objectives:To investigate the association between angiotensin I converting enzyme (ACE)gene insertion and deletion polymorphism and endurance performance by Meta analysis.Methods:The odds ratios of II/(ID+DD),DD/(II+ID)and I/D in endurance athletes against healthy controls were analyzed,search related literature befo re Jun.2010 and identify including and excluding criteria,heterogeneity test,data merge,regression analysis for heterogeneity and publication bias were done.Results:A total of 2 936 cases and 8 485 controls from 23 studies were included.The odds ratio of IIvs ID+DD was 1.29(95%CI=1.15～1.45,P<0.01)and no heterogeneity had been found.The odds ratio of Ivs D was 1.29(95%CI =1.15～1.45,P<0.01)and existed heterogeneity had no related to sample size o r nationality.Sub-catego ry analysis showed the odds ration of IIvs ID+DD was 1.35(95%CI=1.15～1.59,P<0.05)and no heterogeneity had been found in European.There was no significant publication bias in Meta analysis.Conclusions:A s p ro tective facto rs,II genotype and I allele were association w ith elite endurance performance.In European II homozygotes were association w ith elite endurance perfo rmance.There was no significant association found in Chinese and mo re studies to be needed.

angiotensin I converting enzyme;gene;insertion/deletion polymorphism;endurance perform ance;M eta analysis

G804.5

A

2010-04-15;

2010-06-15

杨贤罡(1984-),男,安徽安庆人,助理研究员,在读博士研究生,研究方向为运动分子生物学及低氧训练,Tel: (0311)85266843,E-mail:yangxiangang9100@163.com;胡扬(1958-),男,江苏扬州人,教授,博士,博士研究生导师,研究方向为运动分子生物学及低氧训练,Tel:(010) 62989208,E-mail:hyyrl@163.com。

1.河北省体育科学研究所,河北石家庄050011;2.北京体育大学,北京100084 1.Hebei Institute of Sport Science,Shijiazhuang 050011, China;2.Beijing Sport University,Beijing 10084,China.人三项。被剔除的项目包括田径(短跨类、跨跃类和投掷类)、游泳(<1 500 m)、射击、举重、跳水、体操、花样滑冰、速度滑冰、柔道、跆拳道、摔跤等。

表1 纳入Meta分析的各研究数据资料一览表
Table 1. Date information from researchs including in Meta analysis

注:＊表示该研究case组不符合哈温平衡定律。

2.2 异质性检验、数据合并及回归分析结果

先以case和control分组,再选取中国人群和欧洲人群进行亚组分析。

2.2.1 基因型

IIvs(ID+DD):总体异质性检验无统计学意义(x2= 27.41,P>0.05,I2=19.7%),采用M-H固定效应模型进行数据合并后显示case组与control组OR=1.29(95% CI=1.15～1.45),Z=4.22,P<0.01(图1)。亚组分析显示,中国人群和欧洲人群均无显著异质性(x2=7.36,P> 0.05,I2=59.3%;x2=17.20,P>0.05,I2=24.4%),欧洲人群中OR=1.29(95%CI=1.11～1.50),Z=3.39,P< 0.01(图1),中国人群未见显著差异(Z=1.28,P=0.20)。

DD vs(II+ID):总体异质性检验具有统计学意义(x2=46.97,P<0.05,I2=53.2%),采用D-L随机效应模型进行数据合并显示两组间无统计学差异,(Z=1.44,P= 0.15)。回归分析结果显示,研究对象的样本量和区域均不是影响各研究间异质性的因素(P>0.05)。亚组分析显示,中国人群中无显著异质性(x2=5.40,P>0.05,I2= 44.4%),而欧洲人群异质性显著(x2=34.38,P<0.05, I2=62.2%),数据合并后两亚组均无显著差异(Z=0.81, P=0.42;Z=0.55,P=0.58)。

2.2.2 等位基因

Ivs D:总体异质性检验具有统计学意义(x2=60.48, P<0.05,I2=63.6%),采用D-L随机效应模型进行数据合并后显示,case组与control组OR=1.17(95%CI=1.03～1.33),Z=2.46,P<0.05(图2),回归分析结果显示,研究人群样本量和区域均不是导致异质性的因素(P> 0.05)。亚组分析显示,中国人群无显著异质性(x2=5.47, P>0.05,I2=45.1%),而欧洲人群异质性明显(x2= 48.70,P<0.05,I2=73.3%),数据合并后两亚组均未发现I等位基因与耐力素质存在显著相关(Z=1.29,P= 0.23;Z=1.38,P=0.17)。

图1 耐力运动员组与健康对照组II/(ID+DD)OR森林图(M-H模式)
Figure1. Forest plot for odds ratio of IIvs ID+DD OR between endurance athletesand healthy controls(M-Hmodel)

图2 耐力运动员组与健康对照组I/D OR森林图(D-L模式)
Figure 2. Forest plot for odds ratio of Ivs D OR between endurance athletesand healthy controls(D-L model)

2.3 发表偏倚检验

II/(ID+DD)OR:Begg’s检验z=0.24,Pr>|z|= 0.812>0.05;Egger’s检验t=-0.50,P=0.623,95%CI为-5.83～3.57,两者均提示无显著性发表偏倚(图3)。

I/D OR:Begg’s检验z=0.85,Pr>|z|=0.398> 0.05;Egger’s检验t=-0.13,P=0.195,95%CI为-23.29～5.04,两者均提示无显著性发表偏倚(图4)。

图3 II/(ID+DD)OR发表偏倚检验的漏斗图(左:Begg’s检验,右:Egger’s检验)
Figure 3. Funnel plots for evaluating the publication bias:II/(ID+DD)OR(Left:Begg’s test;Right:Egger’s)

图4 I/DOR发表偏倚检验的漏斗图(左:Begg’s检验,右:Egger’s检验)
Figure 4. Funnel plots for evaluating the publication bias:I/D OR(Left:Begg’s test;Right:Egger’s)

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